衰老与免疫下降｜NK细胞对于健康的意义
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撰文｜摩西、River Ning
来源｜细胞PRO
编辑｜南风
前言 /
年龄增长是任何生物都不可逆转的生理过程。在这一过程中，机体在生理和心理上会逐渐出现对周围环境适应能力的减退，机体的各项功能逐渐降低等衰老现象。
一些个体的生活并未因年龄受到明显影响，这些个体被称为成功老龄化（successful aging，SA）综合国内外研究现状，目前将SA定义为：65岁以上的老年人群，在日常的生活、基本的生理能力和一般的体力活动中没有问题，在认知能力方面的测验中表现良好，自我测评健康状况良好，心理和情绪的自我评价好。成功老龄化的基础是身体健康，NK细胞作为机体免疫系统的一部分，与机体衰老过程密切相关。
衰老与免疫衰老
衰老是指生物体伴随着年龄的增长而不可避免的出现的对社会环境和生理环境适应能力的进行性降低，机体逐渐老化并趋向死亡的一种自然现象，出现的主要生理变化是机体组织细胞的老化，各器官系统的功能的障碍，各种退行性疾病，组织相应构成物质的流失等等，在外观上可主要表现为头发变白、皮肤千皱、行动缓慢等。
四十多年前，人们发现衰老过程与免疫系统功能的下降有关，这种状态称为免疫衰老。早期的研究表明，与衰老相关的免疫衰老是由免疫抑制细胞的活性增加引起的。Goidl等人从几种小鼠菌株获得的淋巴细胞悬浮液中分离抗绵羊红细胞（SRBC），发现其体外反应随着衰老而显着下降。他们还发现，老年小鼠的脾脏含有免疫细胞，这些免疫细胞能够抑制年轻同源小鼠脾细胞中存在的抗SRBC反应，而老年小鼠的骨髓也含有免疫抑制细胞。这证明了免疫抑制细胞的反应随着年龄的增长而强烈增加，并且先于或平行于与年龄相关的免疫活性下降。
机体内免疫抑制由抑制细胞释放可溶性因子诱导，Singhal等人研究发现，来自老年小鼠骨髓和脾脏的B细胞群含有抑制B细胞的抑制剂类型，其阻止了淋巴细胞的活化和分化。抑制B细胞的活性随着年龄的增长而增加，诱导了与年龄相关的免疫缺陷。这些开创性研究清楚地表明，衰老过程与免疫抑制细胞水平的升高有关，免疫抑制细胞可能由慢性低度炎症诱导。
△ 炎症会降低小鼠和人类的适应性和先天免疫反应
参考资料
Frasca D , BB Blomberg. Inflammaging decreases adaptive and innate immune responses in mice and humans[J]. Biogerontology, 2016, 17(1):7-19
上图中显示：高亲和力、类切换抗体（IgG/E/A）的产生在体内和体外都由于随着年龄的增长而减少的类切换重组（CSR）而减少。CSR是由激活诱导的胞苷脱氨酶（AID）调节的DNA重组事件，AID是负责在免疫球蛋白基因的S（开关）区域打开DNA双站的酶。AID还调节体细胞超突变，因此对于保护性抗体的产生至关重要。AID在来自老年小鼠和人类的受刺激B细胞中降低，并由E47（螺旋环螺旋转录因子）转录调节，E47在老化B细胞中通过mRNA稳定性降低。E47 mRNA稳定性由三脯氨酸（TTP）下调，三十四脯氨酸是转录因子和细胞因子mRNA稳定性的负调节因子。TTP在来自老年小鼠和人类的未刺激B细胞中较高，并且受到B细胞内在TNF-α和特定的炎症微RNA（miR）（如miR-155和miR-16）的正调控。未刺激的B细胞中TTP，TNF-α和miRs的水平受到血清促炎细胞因子和脂肪因子水平，微生物易位和持续感染CMV等病毒的正调节。
衰老对NK细胞功能的影响
组织驻留的常规NK为CD56bright的表型，这类NK细胞是细胞因子的有效生产者，通常不具备细胞毒性，而免疫抑制网络能够驯化NK细胞，抑制其免疫功能，使其表达为具有细胞毒性的CD56dim。肿瘤和病毒感染的细胞可以通过抑制NK细胞的细胞毒性来抑制NK细胞，例如PD-1的表达和免疫抑制细胞因子的分泌。有几项研究表明，MDSC可以抑制NK细胞的功能，例如，Goh等人（2016）证明，由丙型肝炎病毒诱导的MDSCs（未成熟的骨髓来源的抑制细胞）的激活减少了人类NK细胞中IFN-γ的产生。而免疫抑制网络中的调节性自然杀伤细胞（NKreg），同样能够激活MDSCs，在不同组织和病理条件下特异性抑制NK细胞免疫。
△ NK细胞在与HCV条件的骨髓细胞共培养时显示IFN-γ产生量降低，说明HCV对NK细胞功能具有抑制作用
参考资料
Goh C C , Roggerson K M , Lee H C , et al. Hepatitis C Virus-Induced Myeloid-Derived Suppressor Cells Suppress NK Cell IFN-γ Production by Altering Cellular Metabolism via Arginase-1.[J]. Journal of Immunology, 2016:2283
根据当前的研究，衰老过程似乎不会直接改变主要NK亚型的表型，但会改变其表面标记物的表达，对NK细胞的免疫功能依旧具有抑制作用。有研究表明，CD56bright细胞浓度随着年龄的增长而衰退，CD56dim细胞在人体血液中增加，含有NKreg细胞抑制标志物的细胞，例如CD158和KIR在健康老年人血液中数量显著上调，而激活NKp30受体的细胞明显减少。Beli等人（2014）的研究证明，NK细胞的成熟水平随着小鼠骨髓和几种外周组织的衰老而降低，其他研究也观察到小鼠骨髓中NK细胞成熟随着年龄的增长而功能障碍。而TGF-β影响人类NKregs的分化，随着年龄的增长，MDSCs和Tregs的活化可能会损害NK细胞的成熟并诱导未成熟NKreg细胞的积累。
△ 衰老导致终末成熟CD11b CD27的相对频率降低
参考资料
Beli E , Duriancik D M , Clinthorne J F , et al. Natural killer cell development and maturation in aged mice[J]. Mechanisms of Ageing & Development, 2014, 135:33-40.
上图中，NK细胞分布在年轻和老年小鼠的各种外周组织中。NK细胞门控为NK1.1，NKp46，CD3ɛ++−，CD19−细胞。
（A）NK细胞根据其FSC / SSC谱门控淋巴细胞的百分比。
（B）脾脏（n = 15），肺（n = 15），血液（每毫升血液中的NK细胞/ PBMC）（n = 15），肝脏（n = 5）和淋巴结（n = 5）中的NK细胞的数量。
（C）基于CD11b / CD27标志物的NK细胞亚群作为淋巴细胞的百分比。
（D）脾脏中CD11b / CD27 NK细胞亚群的数量。
（E）基于KLRG1 / CD27标志物的NK细胞亚群作为淋巴细胞的百分比。
树突状细胞（DC）是先天免疫系统的细胞，以其作为启动T细胞反应的专业抗原呈递细胞的作用而闻名，其特征在于整合素CD11c的表达。树突状细胞（DC）的功能会随着年龄的增长而降低。例如，在老年小鼠中，常规DC中的缺陷会对抗肿瘤NK和T细胞反应产生负面影响。
NK细胞对退行性疾病的作用
NK细胞在突触核蛋白病中发挥作用的机制是丰富的。NK细胞精细地协调免疫反应并调节炎症，使它们成为炎症条件下研究的高度相关的细胞类型。NK细胞可能在系统上缓解对α合成的持续，未缓解的免疫反应方面发挥关键作用。此外，NK细胞可以内化和降解α-syn聚集体，从而减少α-syn负担。而帕金森病（PD）的病理学特征就在于α-突触核蛋白（α-syn）蛋白的错误折叠和聚集到称为路易体（LBs）和路易神经突的不溶性包体中单体α-syn蛋白在突触前末端高度表达和细胞核细胞数。NK细胞对α-syn的抑制作用，使得其成为可能的帕金森疾病治疗靶点，对实现成功老龄化有重大研究意义。
主编叨叨
人体内每天都会有衰老和异常细胞产生，保持NK细胞数量和活性的正常，能够有效抵抗感染和肿瘤发生。
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