《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》的重构式解读

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导语 / Introduction

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心于2022年10月31日发布《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，本文简称为《指南》。

这份《指南》内容与2017年总局组织制定了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》略有不同。这份《指南》遵循药品生产的GMP原则，即可以视为细胞产业的GMP管理体系文件。

细胞行业从业者需要认真学习这份《指南》，请从国家药品监督管理局官网下载原文，网址为https://www.cfdi.org.cn/resource/news/14938.html。

GMP管理以生产为核心，涵盖了人、机、料、法、环。因此，这份《指南》也是按照“人、机、料、法、环”这五个环节来编写。也有观点认为GMP可以分为六大系统，相辅相成、相互渗透，相互制约。这六大系统就是质量系统（Quality）、实验室系统（Laboratory Control）、生产系统（Production）、物料系统（Materials）、设施及设备系统（Facilities and Equipment）、包装和标签系统（Packaging and Labeling）。

本作者根据细胞产品的人员组建、硬件建设和产品生产等实际的工作顺序，对《指南》的内容进行重新框架梳理和内容编写，以供同行交流参考。需要注意的是，《指南》非常重视细胞产品生产的质量管理，从而确保细胞产品的安全性。

01   


人员

1.对核心人员的知识背景的要求

微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等。偏偏遗漏了药学和临床医学背景的人才，幸好一个“等”字让我们充满了想象的空间。（《指南•人员》篇第一条）

2.对工作人员对要求

（1）学习生物安全防护。对所有员工进行生物安全防护的培训，尤其是预防传染病病原体传播的相关知识培训。认真学习和培训《中华人民共和国生物安全法》，经过培训后，方可上岗工作。（《指南•人员》篇第二条）

（2）工作当中必须杜绝污染和交叉污染。进入细胞车间的员工不能出现脸部化妆。出现病原微生物感染性疾病的员工也不能进入细胞车间，以确保员工不携带污染源进入细胞生产区域。（《指南•人员》篇第三条）

02   


厂房设计

设计厂房的时候，需要非常强调的三点原则。

1.具备独立的生产区域，并配备独立的空调净化系统。因此，厂房设计的时候，尽可能在一体化的基础上，多设计几个相互独立的配备独立空调净化系统的生产区域。（《指南•厂房、设施与设备》篇第一条、第二条、第五条）

2.含有传染病病原体的生产区域保持相对负压。（《指南•厂房、设施与设备》篇第二条）

3.厂房空气洁净度的要求。

这里有三点小建议：

（1）所有涉及的任何一环节的生产工艺操作间都是B级，功能辅助区域为C级；

（2）生产操作间和功能辅助区域尽量一墙之隔，并用具有灭菌功能的传递窗相连接，以传递物料和器具等；

（3）动态在线监测空气洁净度。（《指南•厂房、设施与设备》篇第四条）

03   


设备的日常维护

1.杜绝通过设备使用而导致的交叉污染。接触含有传染病病原体的设备应该有明确的标识，并不得用于其他无污染的细胞产品。（《指南•厂房、设施与设备》篇第五条）

2.接触过含有传染病病原体的设备，应该在操作之后进行灭活或消毒处理。（《指南•厂房、设施与设备》篇第六条）

3.鼓励密闭性自动化设备，或者选择生物安全柜。因为整个细胞操作所需要的试剂耗材种类繁多，试剂耗材并没有做到确保外包装无菌，所以不建议降低环境的洁净度级别，保持B+A的环境。（《指南•厂房、设施与设备》篇第三条）

04   


生产活动

一、供者材料的采集

1.供者筛查。

企业需要根据国家相关规定来制定自己的质量标准，企业的质量标准不能低于国家的相关规定标准。企业制定供体质量标准，应该涵盖两方面的内容，一是供体来源的细胞或组织的功能评价标准，二是微生物的生物安全相关标准。企业应当适当提高供体来源的细胞或组织的功能评价标准，以免供体细胞或组织影响到细胞产品的整个生产制备过程。细胞行业的微生物安全相关标准，除了《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，还需要参考和遵循国家颁发的两个文件《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则》和《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》。（《指南•供者筛查与供者材料》篇第一条）

2.合作的医疗机构的选择。

企业应当在具有合法资质的医疗机构中采集供体材料，并与经认可的合格医疗机构签订质量协议。在合作协议中明确双方的职责。（《指南•供者筛查与供者材料》篇第二条、第五条）

3.医疗机构的采集和保存。

（1）企业应当建立科学的供者材料采集和保存的操作标准规程（SOP），并对合作的医疗机构进行专业培训。（《指南•供者筛查与供者材料》篇第七条）

（2）企业和医院签署合作协议后，不仅对合作的医疗机构进行专业培训，而且还需建立对医疗机构进行质量评估和认可的操作规程等制度。（《指南•供者筛查与供者材料》篇第三条）

（3）企业应当制定相应的制度，定期对医疗机构人员进行供者材料采集要求和产品使用的培训和考核，培训和考核应当有记录。（《指南•其他》篇第二条）

4.回顾性分析和监督管理。

（1）企业制定自己的质量标准，并执行一段时间后，需要对供体材料的检测结果和产品疗效进行回顾性风险评估，必要时修订质量标准。（《指南•供者筛查与供者材料》篇第一条、第六条）

（2）企业需要对每家医院进行现场质量审计和建立质量档案。（《指南•供者筛查与供者材料》篇第四条）

（3）企业对医疗机构进行现场质量审计时，由“质量管理部门”牵头主导。这一条的文字阐述可能会产生歧义。本人的理解是这样：“质量管理部门”应该是指行政管理机构，所以才会出现“会同企业有关部门对医疗机构进行现场质量审计”，即行政管理机构联合企业对医疗机构的“供体材料采集”和“细胞产品使用”进行检查和质量审计。（《指南•供者筛查与供者材料》篇第二条）还有一个理解是：“质量管理部门”指企业的质量管理部门。

（4）企业应当与医疗机构建立信息交流机制，及时交流供者材料采集、产品使用以及与产品质量相关的关键信息等。（《指南•产品追溯系统》篇第四条）

二、供体材料的接收运输

1.单个供体材料的检查内容包括供体材料来源的医疗机构、运输包装完整和供体信息齐全、采集和运输记录要完整、检查特定传染病病原体标志物是最低要求等。这部分第十条的1-3点内容和第八条内容重复。（《指南•供者筛查与供者材料》篇第八条、第十条）

2.检查运输过程每个包装的独立性，从而避免不同供体材料之间的交叉污染。（《指南•供者筛查与供者材料》篇第九条）

3.供体材料信息编码的建立。这个编码（或代码）的信息特点：（1）可识别供者且具有唯一性，用于标识供者材料和相对应的产品；（2）这个编码信息贯穿于从供者材料接收、运输、生产、检验和放行，直至成品运输和使用的全过程。（《指南•产品追溯系统》篇）

三、细胞的生产管理

1.试剂耗材的准备

（1）严格的供应商管理。所有的生物材料和物料，都应该保证其来源合法和安全，而且符合出品厂家和自身企业的质量标准。在这里，如何理解“外源因子”，还需要官方的解释或定义。（《指南•物料与产品》篇第一条）

（2）对这个物料进行风险评估和具体的分级管理，即需要企业建立物料管理系统。（《指南•物料与产品》篇第二条）

（3）特定传染病病原体的筛查。对于所有血液来源的生物制品或产品，企业都需要复检特定传染病病原体（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋体等），且应当首选获批的体外诊断试剂。（《指南•物料与产品》篇第三条）

（4）对整个生产过程中的试剂耗材，都需要按规定管理，包括温度控制、有效期内的时间控制、产品包装耗材的完整性等。（《指南•生产管理》篇第八条、第十条）

2.生产过程的管理

（1）产品批次的定义。如何定义“产品批次”？关键点在于对“同一生产周期”的理解。“同一生产周期”里面，能否允许生产时间的不连续性？如果允许，那么从一个细胞供体来源开始操作，到细胞产品的制备完成，就可以理解为“同一生产周期”。（《指南•生产管理》篇第一条）

（2）无菌工艺模拟试验。在正式的细胞生产制备之前，需要开展无菌工艺模拟试验。无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。对于全过程无菌生产的细胞产品，无菌工艺模拟还应涵盖原液配制、半成品配制等无菌操作过程。具体的相关详情请参考和遵守国家药品监督管理局于2018发布了《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》，或者《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的“无菌工艺模拟实验”章节。（《指南•生产管理》篇第二条）

（3）细胞产品的生产工艺验证。①工艺验证的定义。在我国GMP指南和本指南并没有对生产工艺验证做专门对阐述。美国FDA有专门的阐述，见《Process Validation: General Principles and Practices》。FDA将工艺验证定义为：“从工艺设计（process design）阶段到商业生产（commercial production）的数据收集和评估，从而提供科学证据以表明该工艺能够持续生产优质产品。”FDA对工艺验证划分为三个阶段，即工艺设计（Process Design）、工艺确认（Process Qualification）、持续工艺验证（Continued Process Verification）。②本指南需要明确要求验证来源于健康志愿者和患者来源的细胞材料，能满足细胞产品质量的最低要求。如何做到“应当根据风险评估考虑实际生产中的最差条件”？一是设计好相互独立的生产功能模块，减少污染和交叉污染的风险；二是要评估好操作间环境的最大承受线；三是根据细胞产品的质量标准来评估供体细胞或组织的生产可行性。（《指南•生产管理》篇第三条）③工艺验证至少应包含三个连续的、完整生产工艺的批次。（《指南•生产管理》篇第四条）

（4）生产质量风险控制。质量风险控制最为重要，涉及环节最多。

第一点，配备专门处理含有传染病病原体的自体供者材料的独立性生产区域，而且在操作结束后进行消毒处理，操作后的及时清场是非常重要的。（《指南•生产管理》篇第五条第1点）

第二点，根据实际生产的需求来设计规划生产区域，尽量做到同一生产区域内生产同品种的细胞产品。如果生产区域的空间有限，那不得安排同时生产不同品种的细胞产品。（《指南•生产管理》篇第五条第2点）

第三点，即使是同一个生产区域内，同一个生产操作间也不能同时进行同一品种不同批次细胞产品生产。对生产过程的密闭控制，尤其是针对含有传染病病原体的自体供者材料或需要用到病毒和基因载体的生产，更应该建立密闭系统泄漏后的处理预案。（《指南•生产管理》篇第五条第3点、第4点、第5点、第7点）

第四点，建议采用独立的专用培养箱。针对不同品种细胞，强烈建议采用独立的专用培养箱。同一品种但不同批次的细胞，可以共用一个培养箱。这样可以有效避免不同品种或不同批次的细胞混淆和交叉污染。一旦出现污染，及时灭菌处理，也不容易影响到其他细胞产品。（《指南•生产管理》篇第五条第6点）

第五点，定期的环境检测，及时处理微生物污染。细胞企业自行制定具体的措施，包括一次性耗材的使用、及时消毒或灭活微生物污染。（《指南•生产管理》篇第六条、第九条、第十一条）

（5）细胞信息清晰具体。需要考虑在供体材料合格之后的接收环节，细胞企业根据一定的内在逻辑，赋予供体材料一个身份标签，即具有唯一性的编号（或代码）。这个唯一性的编号贯穿整个生产制备工艺流程，即理应出现在关于这份供体材料的所有操作记录文件中。基于这个唯一性的编号，至少能识别出供体材料的相关信息。细胞产品同样需要一个标识信息的产品编号。那么，供体材料的唯一性编号和产品编号能否是同一个编号？《指南》并没有明确的强制性要求，但倾向于一致。（《指南•生产管理》篇第七条）

（6）建立操作规程。企业应当建立每个环节的书面操作规程。这些环节涵盖供者材料和产品在接收、运输、生产、检验、放行、储存、发放的所有过程，确保这些信息正确记录，且具有可追溯性。（《指南•产品追溯系统》篇第三条）

3.留样管理

（1）需要留样的范围。细胞产品的供者材料、关键物料和成品应该按规定留样。特殊情况如需调整留样要求或不保存留样的，应书面说明其合理性。如成品留样经冷冻保存不能满足预定目的，无法使用成品留样的，企业应考虑采用替代方法（如采用中间产品的留样替代成品留样）。

（2）关键物料的定义。关键物料为直接用于细胞产品生产的基因修饰载体或其他赋予其特定功能的材料、细胞因子、生长因子、酶、血清、饲养细胞等。（《指南•质量管理》篇第一条）

（3）留样的保存时间。本指南并没有明确细胞产品的留样保存时间。

4.细胞产品的质量检验（放行检）

（1）产品信息。要求的产品信息涵盖信息完整、正确且可追溯。信息确认还包括细胞产品信息与供者细胞材料信息是否匹配。

（2）如果供者材料的质量检验尚未完成，即投入生产制备过程，那么就需要评估供者材料对最终产品质量的影响。如何评估？在生产过程中可以完成病原微生物的检查，难点在于供者材料细胞功能质量的评价以及对细胞产品的影响。

（3）虽然本指南没有明确提出细胞产品放行检的质量检验内容，但是可以参考2015年的《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则》和2017年的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》。（《指南•质量管理》篇第二条）

5.细胞产品的相关文件记录

（1）需要保存的文件资料。供体信息的记录文件、关键物料文件、患者的资料、生产记录文件。

（2）保存时间。细胞产品的批记录应当至少保存至产品有效期后五年。供者材料、关键物料的追溯以及供者与患者关联识别等关键追踪记录或资料，至少保存三十年。（《指南•质量管理》篇第三条）

四、细胞产品的运输风险管理

1，细胞产品运输过程中的质量风险。包装袋破损、标签信息错误和脱落，或者产品温度在运输过程中超标。

2，运输风险的处理预案。（1）如果出现标签错误或脱落，那么追溯生产记录，重新打印标签，并应当有记录和处理报告。（2）如果运输温度超标，则评价实际温度对细胞产品的质量影响，以判断四继续使用该产品还是召回。如果影响到细胞产品的质量，那么就启动产品召回后废弃处理。（3）如果出现外包装袋破损，应当召回后进行相信检测产品是否有渗漏。如果没有渗漏，可以重新外包装后放行。如果出现渗漏，就启动产品召回后废弃处理。（4）充分考虑和评估整个运输风险处理预案的时间对细胞产品质量的影响。（《指南•质量管理》篇第四条）

05   


细胞产品的使用

（一）企业应当制定详细的产品使用指导手册。产品在医疗机构使用前需要现场配制的，应当详细描述操作规程，如细胞复苏、稀释清洗的方法，配制的环境，无菌操作要求，产品暂存的温度和时限，转运方式等，必要时可以图片或视频形式说明。（《指南•其他》篇第一条）

（二）企业应当选择具有合法资质的医疗机构作为细胞产品使用的机构，并定期评估产品的使用是否符合相关要求。（《指南•供者筛查与供者材料》篇第二条、第五条、第六条）

（三）企业定期对医疗机构人员进行供产品使用的培训和考核，并有记录。（《指南•其他》篇第二条）

（四）细胞产品使用之前，需要核对细胞产品的信息，确保细胞产品与患者之间的匹配性。（《指南•产品追溯系统》篇第一条、第三条）

（五）细胞产品使用过程中，建议监测患者的生命体征，向患者讲解细胞产品使用后的注意事项。如果出现不良反应，需作出针对性处理，并记录。

来源：间充质干细胞

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