《Knowable Magazine》：清除衰老细胞能逆转生物时钟吗？

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导语 / Introduction

研究人员正在研究促进健康衰老的药物以选择性杀死衰老细胞——但在宣布它们是青春之泉之前，还需要做更多的工作。

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来源：CREDIT: ALICE MOLLON

詹姆斯·柯克兰 (James Kirkland) 于1982年开始他的职业生涯，担任老年病学家，负责治疗老年患者。但是他对他能提供给患者的帮助并不满意。

“我厌倦了开轮椅、助行器和失禁装置，”在明尼苏达州罗彻斯特市梅奥诊所工作的柯克兰回忆道。他知道衰老被认为是慢性病的最大风险因素，但他对自己的无能为力感到沮丧。所以柯克兰回到学校学习新的技能来应对衰老，并在多伦多大学获得了生物化学博士学位。如今，他和他的同事、梅奥诊所的分子生物学家 Tamara Tchkonia 领导着一场日益壮大的运动，旨在通过保护大脑和身体免受衰老的生物学技术来阻止慢性病。

如果这些研究取得成功，他们将不会缺少客户：人们的寿命越来越长，到2040年，65岁及以上的美国人数量预计将翻一番，达到8000万。而像柯克兰这样的研究人员并不期望延长寿命，他们希望延长“健康期”，即一个人没有疾病的时间。

他们的目标之一是随着年龄的增长在组织中累积的衰老细胞。这些“衰老”细胞由于损伤、压力或时间原因——在一定程度上停止分裂，但不会死亡。一项研究表明，虽然衰老细胞通常只占总细胞数量的一小部分，但在衰老小鼠的某些器官中，它们占细胞总数的36%。衰老细胞不只是安静地坐在那里，它们可以释放大量化合物，这些化合物会产生有毒、发炎的环境，从而引发慢性疾病。衰老细胞与糖尿病、中风、骨质疏松症和其他几种衰老状况有关。

这些有害的细胞，正在引起人们的重视。美国国立卫生研究院正在投资1.25亿美元用于一项名为SenNet的新研究，旨在识别和绘制人体以及老鼠在自然寿命期间的衰老细胞。美国国家老龄化研究所投入了超过300万美元，支持由Kirkland领导的多中心团队进行潜在抗衰老治疗的初步临床试验。一种称为senolytics的药物，被认为是杀死衰老细胞的最热门的候选药物。这些药物已经在患有阿尔茨海默氏症、骨关节炎和肾病等疾病的人群中进行了小规模试验。

“这是一个新兴的、令人难以置信的激动人心的领域，甚至可能会改变游戏规则，”安阿伯市密歇根大学医学院风湿病学主任 John Varga 说。

但他和其他人也发出警告，一些科学家认为该领域的潜力被夸大了。“有很多炒作，”Varga 说。“我会说，我确实有一种非常健康的怀疑态度。” 他警告他的病人注意许多未知数，并告诉他们自己尝试服用抗衰老补充剂可能很危险。

研究人员仍在弄清楚衰老细胞的生物学特性，不仅在衰老的动物中如此，在年轻的动物中（甚至在胚胎中）也是如此，某些细胞的衰老对于正常发育至关重要。到目前为止，破坏衰老细胞有助于延长健康寿命的证据主要来自实验室的小鼠模型。只完成了几个初步的人体试验，有一些希望，但远非轰动一时的结果。

即便如此，Kirkland和Tchkonia推测，senolytics最终可能不仅有助于延缓衰老，还有助于缓解年轻人因受伤或化疗等药物治疗而遭受的疾病。

图示：老细胞的变化使科学家很容易识别它们。随着实验室培养的细胞老化（右），它们比年轻细胞（左）长得更大。衰老细胞会产生更多的酶，即β-半乳糖苷酶，科学家可以将其染成蓝色。

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来源：N. SCHMID等人/科学报告2019

好细胞变坏了

60多年前，当生物学家开始在实验室培养皿中培养细胞时，首先注意到了衰老。当细胞生长分裂约50个循环后，细胞分裂速度减慢并最终停止。当细胞达到这种衰老状态时，它们会变大并开始表现出各种遗传异常。它们还会积累额外的溶酶体，这是一种袋状细胞器，可以清除细胞产生的废物。科学家们找到了一种识别衰老细胞的简便方法，是使用在溶酶体酶（称为 β-半乳糖苷酶）存在时变蓝的染色剂，这种酶通常在这些细胞中过度活跃。

图示：在细胞内，溶酶体通过多种途径帮助回收和清除废物。溶酶体富含可以分解分子甚至整个细胞器和细菌的酶，与携带细胞碎片（通过自噬）或来自细胞外的病原体（通过吞噬作用）的囊融合。这些酶将内容物切成可回收的碎片，例如单个氨基酸，然后将其释放到细胞中以供重复使用。任何未消化的物质都通过胞吐作用穿梭到细胞外。

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来源：Knowable Magazine

科学家们还发现了数百个激活衰老细胞（关闭细胞复制周期）的基因，其中一些基因会产生一系列免疫分子、生长因子和其他化合物。特定基因在衰老细胞中持续开启的事实表明，衰老可能不仅仅是细胞失去动力。这表明衰老是一种细胞程序，在健康的身体中出于某种目的而进化。

早在2000年代初，细胞生物学家比尔凯斯就在研究胚胎的衰老。当他对健康的小鼠和小鸡胚胎进行染色以寻找β-半乳糖苷酶时，某些组织中出现了小蓝点。他很快遇到了巴塞罗那生物医学研究所的细胞生物学家 Manuel Serrano，后者也注意到了同样的事情。比尔凯斯和Serrano在2013年报告说，具有衰老迹象的细胞出现在发育中的大脑、耳朵和四肢中。

凯斯现在在法国斯特拉斯堡的遗传学和分子与细胞生物学研究所工作，专注于小鼠和小鸡的胚胎时期的肢体研究，这类胚胎在未来发育过程中的脚趾尖会形成一条临时组织线。与大多数胚胎细胞不同，这种组织线中的细胞在动物出生前就消失了。它们释放有助于肢体发育的化学物质，一旦它们的工作完成，就会死亡。在分子水平上，它们看起来很像衰老细胞。

图示：衰老细胞在早期发育中起着关键作用，有助于塑造四肢。正如图像展示了一只胚胎小鼠的爪子，它从圆芽（左）发育成连指手套状的肢体（中）再到完整的脚（右）。在前两幅图中，被染成蓝色的衰老细胞围绕着发育中的爪子的尖端，但在第三幅图中随着动物临近出生而消失。

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来源：M. STORER等人 / CELL 2013

与此同时，Serrano研究了一种仅存在于胚胎时期的器官中的细胞：一种称为中肾的临时肾脏，它形成于心脏附近。一旦最终的肾脏发育完成，中肾就会消失。β-半乳糖苷酶和其他与衰老相关的化合物也出现在小鼠胚胎中。

这些临时组织中的细胞可能会消失，因为它们正在衰老。衰老细胞产生的某些化合物会调用免疫系统，一旦它们的工作完成，就会进入细胞自毁程序。科学家们认为，这些细胞执行的短期但重要的工作，可能是衰老进化的首要原因。

其他研究表明，衰老细胞也可能促进成年动物的健康。加州诺瓦托巴克衰老研究所的细胞生物学家 Judith Campisi 和其他人在成年小鼠体内发现了衰老细胞，它们参与伤口愈合。成纤维细胞的结缔组织细胞用来填充伤口，但如果它们粘在周围，就会形成异常的疤痕组织。在正常的伤口愈合过程中，它们会衰老并释放出既能促进组织修复又能召唤免疫细胞进入并摧毁它们的化合物。

换句话说，衰老细胞的出现本身并不一定是个问题，似乎问题的关键是它们逗留的时间太长了。Serrano怀疑发生这种情况是因为衰老个体的免疫系统，无法完成将它们全部消灭的任务。当衰老细胞留在原地时，它们产生的分子混合物和持续的免疫反应会损害周围组织。

正如 Campisi 在《生理学年度回顾》中所描述的那样，衰老也会导致癌症，但这种关系是多方面的。衰老本身就是对癌症的一种很好的防御——停止分裂的细胞不会形成肿瘤。另一方面，衰老细胞释放的分子会产生发炎的、促癌的环境。因此，如果一个衰老细胞出现在一个正在癌变的细胞附近，它可能会改变癌细胞的位置，足以改变邻近的细胞。事实上，Campisi 在 2001 年报告说，给老鼠注射衰老细胞会使肿瘤更快地变大。

强大的老鼠

如果衰老身体中的衰老细胞是坏的，那么去除它们应该是明智之举。为了验证这个想法，梅奥诊所的分子细胞生物学家达伦贝克设计了一种杀死小鼠衰老细胞的方法。贝克对老鼠进行了基因改造，当它们的细胞开始衰老时，这些细胞就会对某种药物敏感。

研究人员在2011年和2016年的研究中报告称，与未接受治疗的小鼠相比，接受治疗的小鼠肾脏、心脏、肌肉和脂肪组织更健康，尽管它们仍然易患癌症，但肿瘤出现的时间较晚。时间延迟了五六个月。

贝克随后对小鼠进行了一项研究，这些小鼠经过基因改造，以发展出阿尔茨海默氏症的特征。他报告说，去除衰老细胞可以避免大脑中有毒蛋白质的积聚，而且似乎可以帮助老鼠保持精神敏锐度（通过它们记住新气味的能力来衡量的）。

当然，老年病学家不能对退休人员进行基因工程改造，因此Kirkland、Tchkonia和同事们开始寻找能够杀死衰老细胞同时又不影响健康细胞的衰老药物。他们推断，衰老细胞对细胞凋亡或程序性细胞死亡的过程具有抵抗力，因此解锁该过程的药物可能具有抗衰老特性。

图示：衰老细胞（紫色）和它们分泌的分子（红色）在健康组织中短时间存在时是有益的。在被免疫细胞（黄色）消除之前，这些分子以影响发育或促进愈合的方式影响它们周围的细胞（粉色）。然而，衰老细胞长期存在于老化或受损组织中时可能是有害的。用衰老药物去除它们可能是恢复组织健康的一种策略。

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来源：Knowable Magazine

一些抗癌药物可以做到这一点，研究人员将其中的几种药物，纳入他们在实验室培养皿中生长的衰老细胞中测试的46种化合物的筛选中。该研究产生了两个主要赢家：一个是抗癌药物达沙替尼，它是几种天然酶的抑制剂，可以使衰老细胞自我毁灭。另一种是槲皮素，一种天然抗氧化剂，是造成苹果皮苦味的原因，它还抑制多种细胞酶。科学家们发现，两种药物对来自不同组织的衰老细胞效果最好，因此他们决定在小鼠研究中以称为 D+Q 的组合同时使用这两种药物。

在一项研究中，Tchkonia 和 Kirkland 将 D+Q 给予20个月大的老鼠，发现这种组合提高了老鼠在实验室测试中的行走速度和耐力，以及它们的握力。与未接受衰老治疗的小鼠相比，每隔一周用D+Q治疗两岁大的小鼠（相当于75至90岁的人类）的剩余寿命延长了约36%，研究人员在2018年报告说，Tchkonia、Kirkland 和 Baker 都持有通过消除衰老细胞治疗疾病的相关专利。

人体研究

此后，科学家们发现了其他几种具有抗衰老作用的药物，但D+Q仍然是最受欢迎的组合。几个研究小组的进一步研究报告说，senolytics 似乎可以保护小鼠免受各种衰老情况的影响，包括与肥胖相关的代谢功能障碍、与动脉粥样硬化相关的血管问题以及类似于骨质疏松症的骨质流失。

“总的来说，这是一件大事，不在人体中测试它们将是一种耻辱。”位于明尼阿波利斯的明尼苏达大学医学院的生物化学家 Laura Niedernhofer 说，她是其中一些研究的合作者，也是TGN临床试验合作组织的成员。

一些小型人体试验已经完成。第一篇发表于2019年，针对特发性肺纤维化，这是一种致命的疾病，肺部充满了厚厚的疤痕组织，会干扰呼吸。它在60岁以上的人群中最常见，并且无法治愈。在一项小型试点研究中，Kirkland、Tchkonia 和合作者对14名患有这种疾病的人进行了 D+Q 治疗，每周三次，持续三周。他们报告说，参与者从椅子上站起来和步行六分钟的能力有了显着提高。但该研究有重要的警告：除了规模小和持续时间短外，没有对照组，每个参与者都知道他们接受了D+Q。此外，患者的肺功能没有改善，身体虚弱或整体健康状况也没有改善。

没有参与试验的 Niedernhofer 将结果称为“软着陆”：似乎有一些变化，但没有出现明显的益处。她说，如果治疗减少了肺部的疤痕，她会对结果印象更深刻。

TGN 现在正在针对与衰老和其他疾病相关的情况进行几项小型试验。柯克兰认为，衰老甚至可能是影响年轻人的疾病背后的原因，例如膝盖受伤导致的骨关节炎。

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来源：Knowable Magazine

作为 Translational Geroscience Network 的一部分，Senolytics 正在接受测试以治疗人们的各种疾病。达沙替尼是一种抗癌药物，槲皮素和非瑟酮是天然抗氧化剂。

Tchkonia 和 Kirkland 还与两家公司 SpaceX 和 Axiom Space 合作，研究太空辐射如何影响宇航员血液和尿液中的衰老迹象。他们假设，未来长期火星任务的参与者可能必须监测他们的身体衰老情况或包装衰老药物，以避免因长时间暴露于辐射而导致的加速细胞衰老。

Kirkland 还与研究人员合作，他们正在研究使用senolytics 来扩大可用移植器官的数量。波士顿布莱根妇女医院移植外科主任斯特凡·图利乌斯 (Stefan Tullius) 说，尽管迫切需要，但每年仍有大约24,000个来自年长捐献者的器官被排除在系统之外，因为这些器官的排斥率高于年轻器官。在用小鼠进行的心脏移植实验中，他报告说，在移植到较年轻的接受者体内之前，用D+Q对年长的供体小鼠进行预处理会导致供体器官的工作“与年轻供体的一样好或略好” 。Stefan Tullius他希望在三年内对人体进行临床试验。

健康的怀疑主义

明尼苏达大学医学院的分子生物学家保罗·罗宾斯 (Paul Robbins) 指出，许多医疗公司都加入了抗衰老的行列。但结果喜忧参半。加利福尼亚州南旧金山的 Unity Biotechnology 是其中的领跑者，在其衰老药物未能减轻膝骨关节炎患者的疼痛后，于2020年放弃了一项顶级项目。

“我认为我们对正确的药物、正确的给药方式、正确的患者、正确的生物标志物了解的不够，”未参与 Unity 的密歇根大学的 Varga 说。然而，最近该公司报告了在减缓糖尿病性黄斑水肿方面取得的进展，糖尿病性黄斑水肿是一种由于高血糖引起的眼后部肿胀。

“我极度谨慎，”Campisi 说，她本人是 Unity 的联合创始人，并拥有多项与抗衰老治疗相关的专利。她对衰老研究改善健康的潜力持乐观态度，但担心像一些团体正在做的那样，将衰老药物迅速投入人体试验可能会使整个领域倒退。这就是 1990 年代后期基因治疗所发生的情况，当时一项实验性治疗导致一名研究志愿者死亡。

副作用是一个持续的问题。例如，达沙替尼（D+Q 中的 D）有许多副作用，从流鼻血到昏厥再到瘫痪。

但柯克兰认为这可能不是一个无法克服的问题。他指出，这些副作用只出现在定期服用该药物几个月的癌症患者身上，而抗衰老治疗可能不需要如此频繁地服用——每两三个月一次可能足以保持衰老细胞得到控制。

另一种降低风险的方法是制造针对特定组织中衰老细胞的药物，Niedernhofer 和 Robbins 在《药理学和毒理学年度回顾》中指出。例如，如果一个人的心脏中有衰老细胞，他们可以服用一种只针对这些细胞的药物。

不过，要使该策略奏效，医生需要更好的方法来绘制活人体内的衰老细胞图谱。虽然识别此类生物标志物是 SenNet 的主要目标，但 Campisi 怀疑很难找到好的生物标志物。“这不是一个简单的问题，”她说。

许多基础和临床研究必须首先进行，但如果一切顺利，senolytics 可能有一天会成为个性化医疗计划的一部分：在正确的时间使用正确的药物可以帮助保持衰老的身体健康和灵活。这可能是一个远景，但对于许多研究人员来说，相比为许多患者提供助行器和轮椅的情况，使其值得一试。

参考资料

https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2022/could-getting-rid-old-cells-turn-back-clock-aging

作者：南风

审校：南风 | 咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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