Nature：找准这个细胞，白发变黑发指日可待！

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白发不仅是老年人面临的问题，随着生活压力的增加和不健康因素的累积，年轻人中也越来越多地出现白发。

一些简单有效的方式包括染发、拔发、戴假发，不过这些方法的缺点也显而易见，那就是治标不治本，有的甚至可能产生副作用。

哺乳动物组织再生在很大程度上依赖于成体干细胞的分化能力。人们通常认为干细胞分化是单向的，并且遵循最初通过研究造血干细胞建立的分层模型。

这种理论提出，干细胞（未分化状态）有两种截然不同的命运：一种是通过自我更新维持自身，另一种是产生过渡放大（transit-amplifying，TA）子代（中间分化状态），最终在组织再生过程中产生功能性分化细胞。

黑素细胞干细胞（McSC）承担着头发色素沉着的作用，然而，它们独特的功能和自我更新能力尚未得到深入的研究。它们是否也遵循上述的这个模型呢？

来自纽约大学格罗斯曼医学院的科学家及其合作者在《Nature》发表了题为“Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche”的文章，使用小鼠模型探究了McSC独特的状态切换机制。

— 论文首页截图 —

他们发现了一种新的模型：在自我更新和产生成熟子代的过程中，大多数McSC在过渡放大状态和干细胞状态之间切换。这一机制与其他自我更新系统的机制有根本的不同。在新闻报道中，这种细胞被形象地称为yo-yo细胞（溜溜球细胞）。

为了更好地理解McSC系统的层次结构，他们量化了毛囊再生前（即休止期）McSC的分布。结果发现大多数McSC集中在P-钙粘蛋白+毛胚区（hair germ）中。

DctLacZ小鼠处于休止期的毛囊亮场图像及McSC的定量

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来源：Sun, Q., et al. 2023

为了验证毛胚区McSC具有自我更新能力，他们利用活体成像技术对休止期（Telogen）毛胚区McSC的命运进行了表征。结果显示，休止期标记的毛胚区McSC在毛球（hair bulb）中产生成熟的黑素细胞，在生长期结束时死亡。

小鼠单个毛胚区McSC的体内成像时间线和McSC的定量

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来源：Sun, Q., et al. 2023

值得注意的是，标记的McSC在生长过程中迁移到凸起和上部外根鞘干细胞生态位，并表现出自我更新能力，使其能够持久存在。在毛囊干细胞（HFSC）系统中，毛胚区上皮细胞在增殖和分化后消失，而毛胚区内的黑色素细胞却保持自我更新能力。

经历三种不同命运的tdTomato+毛胚区McSC实时z-stack图像

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来源：Sun, Q., et al. 2023

这一过程可归纳为三个时期：毛囊休止期、毛囊生长初期、毛囊生长中后期。McSC存在于毛发生长周期的静止期（休止期）毛胚和凸起中。然而在生长期，它们向下移向生长中的毛囊底部，然后再移回凸起处，然后回到毛胚中的原始生态位。

干细胞产生黑素细胞的过程

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来源：Galvan C., et al. 2023

在休止期，McSC表现为未分化黑色素细胞的紧密椭圆形或双极形，随后在生长初期表现出明显的变化。实时成像显示，大多数毛胚区McSC在其初始分裂之前已经在生态位内转化为树突形态。子细胞也是树突细胞，这表明形态学变化代表了McSC激活的早期特征。

小鼠处于不同时期的z-stack图像及树状突的数量

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来源：Sun, Q., et al. 2023

从McSC经历的这三个时期来看，毛囊生长中后期是较为关键的，因为McSC会一直移动至毛囊底部的毛球处，并分化成为成熟的色素细胞，实现色素沉着，使得毛发变黑。

而且，这个过程是循环的，相当于McSC还能够返回到干细胞状态，等待下一次毛发生长期。那么，为了实现变黑毛发的目的，就可以着重于调节和控制McSC的状态或所在的时期。

这也正是“溜溜球细胞”区别于其他干细胞的特别之处，为此，他们进一步验证了这个循环过程对于恢复黑发的效果。

基于单细胞RNA测序结果，他们发现在大多数早期生长的McSC中检测到许多色素沉着基因，这些基因在休止期McSC中不存在。分化标志物（即色素沉着基因）在Oca2+中的表达水平高于Oca2-McSC。

McSC的单细胞分析

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来源：Sun, Q., et al. 2023

也就是说，尽管大多数毛胚区黑素细胞在生长早期启动分化和色素沉着基因的上调，但分化程度最高的黑素细胞也表达Oca2。

那么，在生长的毛胚区中，McSC在整个群体水平上可以分化为中间分化（TA样）状态吗？他们使用基因工程小鼠，发现一旦毛囊完全形成生长球，毛胚区中最初标记为Oca2（tdTomato+）的细胞对毛球中的分化黑素细胞和生长球凸起/ORSup中的McSC都有益处。

到中晚期（中/晚期）生长时，凸起/ORSup生态位内的tdTomato+细胞恢复到Oca2状态，其他分化标志物（即色素沉着基因）如Gpr143下调。在随后的休止期，大多数tdTomato+细胞已重新回到毛胚区并保持其未分化状态。

检测tdTomato和Oca2（FISH：荧光原位杂交）

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来源：Sun, Q., et al. 2023

也就是说，这些tdTomato+McSC至少在2年内保持了再生球黑素细胞的能力。这几乎接近于小鼠成年后的寿命，相当于可以保证小鼠的毛发一直不脱色变白。

看来，保住“溜溜球细胞“的这种状态，保持黑发不是梦。然而坏消息是，McSC在迁移的过程中很容易受到损害，具有脆弱性。McSC系统比其他成年干细胞群体更早失效，这导致大多数老年人类和小鼠的毛发变白。

接下来，他们研究了使McSC去分化的机制。先前的研究表明，McSC中WNT的组成型激活（constitutive activation）会导致其分化不及时并最终丧失分化能力，而WNT的抑制会导致黑素细胞再生不足。

生长初期时WNT配体在毛胚区中上调，促进了McSC分化，那么WNT配体在迁移到凸起/ORSup后的下调会引起McSC的去分化吗？为了验证这个猜想，他们使用基因工程小鼠，阻止WNT配体特异性地从包围凸起和毛胚区中McSC的K15+上皮细胞释放。

毛囊老化限制了McSC获得可逆调节其分化的利基信号（niche signal）

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来源：Sun, Q., et al. 2023

结果表明，在McSC和周围上皮细胞中表现出核β-连环蛋白表达的缺陷。上皮WNT配体对McSC WNT活化十分关键，WNT配体可以调节McSC的可逆分化。

最后，他们通过反复拔毛来模拟加速毛囊的老化。正如预期，这些小鼠表现出毛发变灰。而且，老化毛囊中的许多McSC已经改变了位置，分散到凸起处，而不是在原先的毛胚区内紧密聚集。

也就是说，McSC不能移动到毛胚区以及更深处的毛球区，导致细胞无法继续分化和成熟，产生不了黑色素，因此毛发就变灰了。

综上所述，这些结果确定了一种新的模型，即去分化是稳态干细胞维持的一部分，并表明调节McSC的流动性可能是预防头发变白的一种新方法。

另外，来源于黑色素细胞的肿瘤（黑色素瘤）可以保持自我更新能力，无论其完全分化的色素表型如何。正常黑色素细胞在分化后保持自我更新能力，可能这也会成为黑色素瘤可塑性的基础。

有研究表明在皮肤黑色素瘤中，BMI1驱动上皮-间质转化过程，从而驱动转移，同时对增殖或原发肿瘤生长几乎没有影响。后来经证明，BMI1对McSC有重要的维护作用，使用可抑制氧化应激的制剂或可治疗因BMI1缺失导致的白发[3]。

希望科学家们能够早日拿捏“溜溜球细胞“，开发出安全有效的治疗方法。

参考资料

[1]. Sun, Q., Lee, W., Hu, H. et al. Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche. Nature 616, 774–782 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05960-6

[2]. Galvan C, Lowry WE. Yo-yoing stem cells defy dogma to maintain hair colour. Nature. 2023;616(7958):666-667. doi:10.1038/d41586-023-00918-0

[3]. Wilson, M. M., Danielian, P. S., Salus, G., Ferretti, R., Whittaker, C. A., & Lees, J. A. (2023). BMI1 is required for melanocyte stem cell maintenance and hair pigmentation. Pigment cell & melanoma research, 10.1111/pcmr.13088. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/pcmr.13088

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作者：古古古

审校：南风 | 咏彤

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