肿瘤“免疫编辑”逃避“免疫循环”

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导语 / Introduction

肿瘤生长过程中，免疫系统会对肿瘤的发生、生长施加压力。而肿瘤细胞迫于这种压力，会对免疫系统进行重塑，通过多种机制介导免疫逃避。
因此，肿瘤发生并非免疫系统完全失效，而是肿瘤细胞通过免疫编辑逃避免疫监视。

一、癌症-免疫循环中断

“癌症-免疫循环”是免疫系统的肿瘤清除机制，包括7个阶段：

1）DC识别肿瘤抗原；

2）DC迁移到LN；

3）DC激活T细胞；

4）T细胞迁移到TME；

5）T细胞向TME浸润；

6）T细胞识别肿瘤细胞；

7）T细胞杀伤肿瘤并释放肿瘤抗原。

Immunoediting and cancer priming.

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阶段1）和6）是T细胞激活的关键阶段，受表面共刺激/抑制信号调节。

共刺激分子	表达方式	效应功能	配体	配体细胞	作用阶段
ICOS	激活后	增强	ICOSL	APC	启动阶段
CD27	激活后	↑	CD70	APC	启动阶段
4-1BB	激活后	↑	4-1BBL	APC	启动阶段
OX40	激活后	↑	OX40L	APC	启动阶段
GITR	激活后	↑	GITRL	APC	启动阶段
CD266	组成性	↑	CD155	APC 肿瘤	启动+效应阶段
CTLA-4	激活后	抑制	CD80; CD86	APC 肿瘤	启动阶段
PD-1	激活后	↓	PD-L1	APC 肿瘤	启动+效应阶段
TIGIT	激活后	↓	CD155	APC 肿瘤	启动+效应阶段
BTLA	组成性	↓	HVEM	APC 肿瘤	启动+效应阶段
TIM-3	激活后	↓	gaalectin-9	APC 肿瘤	启动+效应阶段
LAG-3	激活后	↓	MHC-Ⅱ	APC 肿瘤	启动+效应阶段

在癌症患者中，循环中的某一阶段会发生障碍而中断，特别是一些共刺激分子丢失、共抑制信号增强，都导致抗肿瘤免疫反应无效。

二、MHC丢失

MHC分子的丢失也是免疫逃避的关键原因。

细胞毒性T细胞（CTL）的激活涉及免疫突触形成过程，第一个信号便是通过T细胞受体（TCR）结合MHC分子进行传递。

接受MHC信息后，TCR信号可以介导T细胞不同亚群分化。MHC分子丢失会使肿瘤抗原递呈减少、T细胞激活信号减弱，不仅促进肿瘤逃避免疫监视，还是后续免疫治疗效果不佳的重要原因。

Immunoediting and cancer priming.

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三、新抗原

肿瘤抗原可分为5类：

1）病毒抗原；2）分化抗原；3）癌种系抗原；4）过表达抗原；5）新抗原。

Immunoediting and cancer priming.

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1-4）可在正常组织和癌组织中表达，更有可能产生免疫耐受，使肿瘤细胞发生免疫逃避（还没发）。而5）新抗原在肿瘤进展过程中因不断突变形成，且只在肿瘤细胞中表达，具有肿瘤特异性，以此为目标可促进肿瘤杀伤免疫反应。

基因融合也被认为是免疫原性新抗原的来源，也可介导抗肿瘤免疫反应。根据DNA、RNA测序数据进行预测，可通过从基因突变中识别新抗原来开发个性化癌症免疫疗法。不过基因突变具有个体差异，需要制定个性化治疗策略。

针对新抗原，癌症患者体内会产生新抗原特异性T细胞。有研究曾将新抗原特异性T细胞克隆的TIL注入乳腺癌患者体内，同时加用ICI，结果发现转移灶消失，癌症根除。另外还有研究表示，在T细胞输入后存活数年的肿瘤患者中，识别新抗原的T细胞克隆频率很高。

不过在一项研究中，ICI治疗后复发的NSCLC患者新抗原消失，在之后疾病进展期间新抗原特异性T细胞数量减少。因此，虽然针对新抗原是一个很好的治疗靶点，但新抗原丢失导致的耐药也需要考虑。

四、免疫抑制细胞

  Treg  

Treg特征：高水平IL-2Rα（CD25）、CTLA-4、Foxp3。Treg主要作用为维持免疫稳态，但在肿瘤中会抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长、增殖。

Treg免疫抑制机制：

1. 抑制APC，间接抑制T细胞活化（最重要的功能）。
2. Treg表达的IL-2Rα对IL-2高亲和，但自身不表达IL-2。因此与Teff抢夺IL-2，使Teff无法充分激活。
   
3. 产生免疫抑制细胞因子IL-10、TGFβ。

Treg可从幼稚T细胞发育而来，Treg的适当定义对药物开发非常重要。

表型	功能
CD45RA+Foxp3高CD4+CCR4-	幼稚
CD45RA-Foxp3高CD4+CCR4+	效应
CD45RA-Foxp3低CD4+	非Treg

TME中浸润的Treg多为效应型，幼稚型多存在于外周血中。以CCR4为靶点，只消除TME中效应Treg而保留外周幼稚Treg是药物开发方向。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）

肿瘤细胞分泌CCL2、CSF-1、IL-10、TGFβ，促进TAM向TME募集和浸润。而且CSF-1不仅帮助TAM浸润，还促进TAM分化。

TAM的免疫抑制机制：

抑制性分子
PD-L1、CD80、CD86	被CTL上的PD-1、CTLA-4识别，抑制T细胞活性。
HLA-G	与T细胞LIT-1结合，抑制T细胞激活。
HLA-A	与NK细胞NKG2结合，抑制NK细胞迁移，减少IFNγ分泌。
趋化因子
CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL22	向TME中招募Treg。
细胞因子
IL-10、TGFβ	刺激CD4+T细胞表达Foxp3，诱导Treg分化。
IFNγ、TNF、IL-1β、IL-6	介导慢性炎症，促进肿瘤进展。
VEGF、TNF、IL-1β、IL-8、PDGF、FGF	刺激血管新生。

Immunoediting and cancer priming.

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参考资料

Cancer Immunology and immunotherapy. Chapter Five: Immunoediting and cancer priming.  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128233979000053

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来源：闲谈 Immunology

审校：南风 | 咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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