提前半年予以救命治疗，iPSC首次被“改造”为应对中枢神经系统疾病的“现货型”细胞

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导语 / Introduction

细胞疗法能否作为“off-the-shelf”（现货型药物）惠及大众？希望之城贝克曼研究所神经退行性疾病科的研究团队给出全新策略，他们利用基因编辑成功将iPSC改造成通用型iPSC，并衍生少突胶质祖细胞OPCs，不但有望拯救无药可医的卡纳万病、其他脱髓鞘疾病（如多发性硬化症），为阿尔茨海默症的研究提供帮助，还能提前3到6个月为需要细胞疗法的患者提供救命治疗。

提及细胞疗法，人们多半会联想到“个性化”一词，像120万一针的抗癌神药—Car-T免疫细胞疗法，便是“一人一条生产线”的定制医疗。
特殊的使用场景决定了这类细胞疗法无法作为批量药品流通于市场，该如何研发出“现货型”细胞药品以惠及大众呢？
今年4月，美国希望之城贝克曼研究所神经退行性疾病科的研究团队给出了一个全新的答案。他们通过基因编辑将iPSC改造为免疫原性更低的通用型细胞，而由其衍生的少突胶质祖细胞OPCs，或可提前3-6个月，为患有致命大脑疾病(如卡纳文病)的儿童以及其他退行性疾病(如阿尔茨海默氏病和多发性硬化症)的人提供救命治疗。

△目前，该文章[1]已刊登在《ADVANCED SCIENCE》（影响因子：15.1）

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通用型iPSC

或提前3-6月给予救命治疗

我们的神经纤维其实被一层名为髓鞘的隔离膜所保护着。它就像是包裹电线的绝缘层，能将电流局限在神经本体，保证神经冲动传导能像子弹列车一样，精准而迅速。

△髓鞘（myelin sheath）指包围有鞘神经纤维轴索的管状外膜，由髓磷脂构成，故又称髓磷脂鞘

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就是这样一层薄薄的脂质，如果出现损坏也会引发疾病，比如多发性硬化症，就是一种常见的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，再比如阿尔茨海默症—研究显示髓鞘损伤是其发病与病程中的重要因素。
而在本篇论文中，研究者还提到了另一种致命性的遗传病症—卡纳万病（Canavan），患者身体中编码天冬氨酸酶的ASPA基因发生突变，致使ASPA酶无法正常表达，天冬氨酸（NAA）在大脑中积聚，并最终引起大脑髓鞘形成不足和海绵状变性。患者通常在婴幼儿时期便会发病，且通常在10岁前死亡。
目前还没有治疗卡纳万病的获批方法，对此，贝克曼研究所神经退行性疾病科认为：经患者诱导多能干细胞(iPSC)衍生的OPCs（少突胶质细胞的前体细胞）或是治疗脱髓鞘疾病的希望选择。
要知道，ASPA酶缺乏是卡纳万病的根本原因，而OPCs是一种能产生髓鞘的前体细胞，植入脑内后，它们可广泛迁移并成熟为少突胶质细胞，继而在整个小鼠大脑中形成髓鞘脱髓鞘位点，提高小鼠存活率。
不过，这一看似可行的方法也存在“Bug”，由于自体iPSC取自患者本身，意味着每位患者的细胞药物都必须是量身定制的，存在制备时间长，取材繁琐，以及无法大规模生产应用的问题。
因此，研究团队试图研发同种异体的细胞产品。这是一项挑战——尽管目前已经有人类多能干细胞产生低免疫原性的胰岛细胞、Car-T细胞等，但使用低免疫原性细胞作为通用供体，用于治疗中枢神经系统疾病还未曾有过报道。
为此，研究者们选用了来源于携带野生型（WT）ASPA基因的健康人类供体的iPSC作为起始细胞，以便它们能够表达功能性ASPA酶，同时，通过基因编辑破坏了会引起免疫识别的HLA-I和HLA-II在iPSC中的表达，并最终得到了具有低免疫原性的B2M−/−CIITA−/−iPSC，简称为“通用型iPSC”。

△低免疫原性通用（uni）OPCs的产生过程

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来源：资生堂

那么当这些通用型iPSC被衍生成OPCs，并移植到免疫缺陷CD小鼠模型后会怎样呢？
研究者观察到：移植后，通用型OPCs在小鼠体内依旧能够广泛分布，且出现ASPA表达，这些结果共同表明：免疫缺陷CD小鼠大脑的环境对移植的OPCs无害，并允许这些OPCs存活，继而成熟为少突胶质细胞以进行髓鞘再生。
就治疗效果而言，通用型OPCs让小鼠大脑中的NAA水平显著降低，改善小鼠大脑中的海绵状变性、帮助髓鞘再生，并大大改善它们的运动机能。

△移植的通用OPCs可以挽救CD（Nur7）小鼠大脑中的海绵状变性，改善运动能力

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更为关键的是，这些通用型OPCs逃过了T细胞的排斥反应。
这让研究者为之振奋，该论文作者之一的Shi教授说：“这是iPSC首次被改造成针对中枢神经系统疾病的通用性细胞疗法。”它不但有望拯救无药可医的卡纳万病、其他脱髓鞘疾病（如多发性硬化症），为阿尔茨海默症的研究提供帮助，还可以提前3到6个月为需要细胞疗法的患者提供救命治疗。

iPSC技术

为神经性疾病打开新篇章

大脑的复杂程度堪比宇宙，这种复杂既让人类成为了世界的主宰，也为脑部疾病的治疗埋下了障碍，很多疾病既无法探求到病因，也没有很好的治疗方法，像前文提到卡纳万病，多发性硬化症、阿尔茨海默症皆是如此。不过，iPSC技术有望成为一个破局者。
一方面，iPSC在治疗神经性疾病上颇具前景。
前段时间，由美国西北大学Stupp博士领导的研究团队就利用iPSC首次培养出高度成熟的神经元，或可替代丢失或受损的神经元，让患者恢复知觉与感知能力，是治疗与神经元丧失相关的帕金森、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默症、脊髓损伤等疾病的希望疗法。

△在西北大学开发的高移动性涂层上，神经元分布均匀，并表现出更复杂的分支

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Cedars-Sinai医学中心的研究人员则从另一个角度捍卫我们的大脑，他们将人诱导多能干细胞 (iPSC)分化为神经祖细胞 (iNPC) ，并用神经胶质细胞系衍生的神经营养因子 (iNPC-GDNF) 进行转导，在对两种不同的神经退行性疾病动物模型进行测试后，研究者发现iPSC-NPC或可有效地防止神经元死亡，从而提高治疗效果。
另一方面，凭借着与胚胎干细胞类似的分化能力，iPSC不但能衍生为各式各样的细胞，还能在3D打印或组织工程等技术的帮助下构建类器官，为探究大脑发育、发病机制及建立疾病模型开辟了新路。
如为理解人类大脑发育和疾病的功能性回路，神经科学家Sergiu Pasca利用iPSC技术产生了三种类器官—大脑皮层、脊髓和骨骼肌，并证实：这个类器官“组装体”有效模拟了人类大脑的发育，可用来深入了解皮质-脊髓-肌肉回路的进化、发展和障碍，有望为研究治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等神经性疾病提供新的策略和见解。

△利用iPSC技术，从干细胞诱导分化为3种类器官，再自组织形成“组装体”的过程

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从塑造疾病模型到治疗疾病本身，iPSC技术为神经性疾病的治疗带来更多路径与可能性。而我们也希望随着技术的越发成熟，它将为我们带来神经性疾病治愈的新篇章。

写在最后

iPSC技术是本世纪医学界的一项重大突破，除了有望成为神经性疾病的救命稻草，其研究还覆盖着超200多种疑难杂症的治疗，包括糖尿病、心脑血管疾病、自身免疫性疾病等，它的出现彻底改变了再生医学的发展与前景，也有望为人类掀起第三次医疗革命。

参考资料

Has[1]Developing Hypoimmunogenic Human iPSC-Derived Oligodendrocyte Progenitor Cells as an Off-The-Shelf Cell Therapy for Myelin Disorders.https://doi.org/10.1002/advs.202206910.

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来源：华夏源干细胞

审校：南风 | 咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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