类器官、细胞治疗... ...共同缔造医学新范式！一文纵览生物医学领域的四大技术

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概要 /

工欲善其事，必先利其器。生物医学方法和技术的进步驱动着新疗法的诞生！

在生物医学领域，探索新药一直是一项充满挑战的工作。新药的研发不仅能够提供更有效的治疗方案，还可以改善病患的生活质量、挽救生命。借助不断发展的生物医学方法和技术，研究人员得以不断深入研究和创新、突破现有治疗方法的限制，为更多患者带去希望。

《NATURE INDEX》发表的一篇题为“New tools for new treatments”的评述，梳理了四大生物医学领域的技术：类器官、CRISPR、抗生素、细胞治疗。

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类器官-作为测试模型的迷你器官

“类器官”一词在十多年前还不存在，现在，它却变成生物医学科学中的一个流行词。“类器官”指的是三维多细胞结构或“迷你器官”。

随着多能干细胞（PSC）技术的进步，类器官有望增强人们对器官功能和疾病的理解，颠覆当前药物筛选和个性化治疗的范式，并减少人用药研发对动物试验的依赖。

类器官模仿主要器官和组织的早期阶段

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来源：Jennifer C. & Bec C., 2019

PSC可以来自任何种类的人类细胞，例如皮肤细胞或白细胞。PSC可以像胚胎细胞一样，用来重建几乎任何其他类型的细胞，而且它不像胚胎细胞那样存在伦理争议。在实验室条件下，PSC也可以被诱导并自组织形成三维类器官，模拟主要器官和组织的早期阶段。

2015年发表在《Nature》杂志上的一项重大进展中，人类PSC生长分化出人类肾脏中的20多种不同细胞类型，并排列成高度复杂的器官模型。

该论文的资深作者、澳大利亚墨尔本默多克儿童研究所的干细胞生物学家Melissa Little表示：“这项研究表明，让细胞相互“交谈”，可以形成复杂的结构，从而在实验室条件下形成复杂的组织。”

从那以后，PSC衍生的类器官以及形成复杂组织的技术已经被推衍至许多其他器官，包括食道、肺、胃、结肠、胰腺、肝、肠、甲状腺、眼睛，甚至大脑。

 CRISPR——破解分子谜题的神探夏洛克  

1987年，科学家在大肠杆菌中发现了一个特殊的DNA序列家族，那时它生物学意义比较模糊。在随后的三十年内，它却引领了一系列重大的生物技术革命。

这种特殊的DNA序列家族被称为CRISPR，它是重复的DNA序列，当与Cas9酶配对时，其抗病毒防御能力可以切割和粘贴DNA片段。

这种革命性的CRISPR–Cas9基因编辑系统在动物模型中，已被用于对抗癌症和艾滋病毒。它还被用于基因工程改造抗旱作物，改造自毁蚊子。

不过，它也是本世纪生物技术争议的核心，中国遗传学家贺建奎在2018年底宣布：世界上第一个具有CRISPR编辑基因的人类婴儿诞生了。

虽然CRISPR–Cas9价格低廉、功能强大、效率高，但它也有缺点。它可以引起大规模且不可预测的脱靶基因修饰，研究人员现在也正在优化Cas9技术从而降低错误率。

侵入性较小的CRISPR应用也处于探索中，比如诊断系统。力求可以在不编辑基因组的情况下识别是否存在特定的疾病。目前正在开发基于尿液、血液和唾液的快速检测埃博拉病毒、寨卡病毒和癌症等疾病的方法。

SHERLOCK就是这样一种诊断工具，其工作原理是将一张纸浸入经过处理的血液样本中，检测体内是否存在某些分子靶标，类似于妊娠检测。SHERLOCK由酶Cas12a（也称为Cpf1）和Cas13驱动，它在遇到靶标时切割额外的合成RNA链，一次可以发出多达四种疾病的信号。

疾病侦探：在SHERLOCK诊断系统中，Cas13酶可用于鉴定是否存在疾病

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来源：Jennifer C. & Bec C., 2019

 抗生素——细菌“挖掘”机  

20世纪40年代至60年代初是抗生素发现的黄金时代，土壤或海洋沉积物中大多数可以在培养皿中生长的微生物都被挖掘出来了。此后，病原体对每一种抗生素基本都产生了耐药性。

许多合成的新化合物在克服耐药性方面并没有取得更大的成功。寻找新的抗生素来克服耐药性成为了一个全球竞赛，随之也出现了一些新的希望。

2009年，马萨诸塞州波士顿东北大学的生物学家Slava Epstein和Kim Lewis合作开发了iChip。它可以分离单个细菌细胞，通过半透膜获得土壤养分让其在土壤中原位生长成菌落。

这个培养平台为其他99%的“微生物暗物质”提供了一个入口，“微生物暗物质”即为自然界中尚未开发的新抗生素，以前实验室的标准培养无法获得。

iChip的设计

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来源：Jennifer C. & Bec C., 2019

Epstein和Lewis随后在马萨诸塞州剑桥市创办了一家名为NovoBiotic Pharmaceuticals的公司，这大大推进了他们的工作。

NovoBiotic发现了替克菌素，这是一类新的抗生素化合物，它可以与两种细胞壁成分结合，一些细菌可能不容易对替克菌素产生耐药性。

从那以后，NovoBiotic的研究人员Amy Spoering又发现了另一种与替克巴汀具有类似作用模式的化合物，还发现了其他新的化合物。

 细胞疗法——点击癌症的重置按钮  

CAR-T细胞疗法可以启动身体的免疫系统来抵御癌症，但从活细胞生产治疗剂的高昂成本限制了其使用。而基因编辑技术可以使这种疗法更实惠。

现代制药行业一直由两类疗法主导：化学合成的小分子药物和更昂贵的基于蛋白质的生物制品，其中小分子药物占据了大部分市场。现在，细胞治疗现已经成为了第三个竞争者，它为强大的新疫苗、再生心脏药物和癌症治疗的重大进展奠定了基础。

细胞疗法利用活细胞的特性，可以实现远远超出传统疗法的治疗范围。最先进的是CAR-T细胞疗法，它在常规治疗失败的癌症患者中取得了非凡的疗效，因此备受赞誉。

CAR-T细胞疗法可以重新编程身体的免疫系统，阻止血癌，如白血病和淋巴瘤。其工作原理是提取患者的一些T细胞（免疫系统的一部分），并为其配备合成嵌合体抗原受体（CAR），即与癌症细胞上某些蛋白质结合的受体分子。然后将这些修饰的CAR-T细胞回输到人体中，提供更有针对性的抗肿瘤反应。

同时，纽约市斯隆-凯特琳研究所的研究人员在2017年《自然》杂志的一项研究中指出，革命性的基因编辑技术CRISPR–Cas9很可能是CAR-T细胞治疗的强大盟友，有助于降低成本。

TCR-T细胞疗法的出现，弥补实体瘤治疗的短板。在ACT疗法中、TCR-T细胞已被成功地用于实体瘤的临床治疗。

TCR调节对于T细胞的再活化、免疫应答及其对外来抗原的临床效应至关重要。TCR-T细胞具有CAR-T无法比拟的优势，在临床前和临床研究中显示出巨大的潜力。

总体而言，四大生物医学技术利用自己的优势飞速发展，它们也极有可能同时运用，共同缔造新的治疗方法，把不可能变成可能。

参考资料：

https://doi.org/10.1038/d41586-019-01439-5

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作者：摩西

审校：咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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