细胞与基因治疗能够从本质上治疗多种疾病，实现一般临床手段难以达成的治疗效果，是引领未来医疗手段革新的重要推动力。基因治疗药物主要包括包括质粒DNA药物、基于病毒载体的基因治疗药物、基于细菌载体的基因治疗药物、基因编辑系统和体外基因修饰的细胞治疗药物（例如，CAR-T、CAR-NK、基因编辑的iPSC疗法）等。细胞治疗主要包括干细胞疗法（例如：造血干细胞疗法、间充质干细胞疗法、iPSC疗法等）、免疫细胞疗法（例如NK细胞疗法、T细胞疗法、TIL疗法、DC疗法等）及其它细胞疗法。
近年来，细胞与基因治疗已经成为各大制药巨头以及生物技术初创公司竞逐的关键领域。近日，阿斯利康子公司Alexion拟以高达10亿美元的价格收购美国制药商辉瑞的早期罕见病基因治疗产品组合，以增强其在基因组医学方面的能力。
在国内，细胞基因治疗药物开发也日趋白热化。上周，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，杨森（Janssen）和睿健医药的两款CGT产品获得临床试验默示许可；上海医药靶向CD19和CD22的嵌合抗原受体自体T细胞注射液B019的临床试验申请，也已获得CDE受理。据统计，截至今年7月底，今年CDE受理的细胞治疗药物IND申请已超过50个，其中包括18项CAR-T药物IND申请，19项干细胞药物IND申请，10项NK细胞药物IND申请。另外，目前，国内至少25款AAV基因治疗药物IND申报获批，其中，3款进入III期临床。今年6月30日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，驯鹿生物与信达生物联合开发的BCMA靶向CAR-T产品伊基奥仑赛注射液获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者，这也是继复星凯特和药明巨诺之后国内批准的又一款CAR-T疗法，也是国内首款自主研发全流程生产的CAR-T疗法。细胞基因疗法已经为跨国制药巨头带来收入，尽管收入规模占比仍然很小。吉利德科学公司财报显示，今年上半年，细胞基因治疗产品销售额超过9亿美元，同比增长43%；美国强生公司和传奇生物合作的BCMA CAR-T细胞基因疗法上半年销售接近2亿美元；BMS的两款CAR-T细胞基因药物今年上半年销售额约4.5亿美元；诺华的CAR-T细胞基因产品上半年销售为2.6亿美元。我国细胞基因治疗领域起步较晚，医疗支付能力有限，行业发展仍然面临一系列挑战。制造成本是制约细胞基因治疗发展的一个重要瓶颈。在美国，最贵的细胞基因治疗费用高达数百万美元一剂，在国内，CAR-T疗法一针价格也超过百万元人民币。“细胞基因治疗药物的生产过程与传统药物的现代制造方法没有任何相似之处，因此需要企业建立全新的生产模式。由于产业还处于早期发展阶段，因此无法通过大规模的生产进行降本增效。”咨询机构罗兰贝格在最新发布的一份《降低基因治疗的生产成本》报告中写道。罗兰贝格认为，基因治疗在医药销售市场上开辟了全新且极具盈利前景的领域，虽然2016年至今，美国和欧盟仅分别批准了13款和16款基因治疗产品，但已经为企业带来巨额收入。该机构还估算，非癌症基因治疗销售额占据基因治疗市场的主要份额，并且到2028年，非癌症基因疗法全球销售额将增长20%至42亿美元。
药物生产速度慢也是成本增加的原因之一，企业仍然需要用费力的方法来制造载体。载体是基因治疗（例如CAR-T疗法、CAR-NK疗法、AAV基因疗法）的两个主要组成部分之一，可以将具有治疗意义的物质（通常是DNA）递送到细胞中。目前没有一种适用于所有场景的通用载体，因此每种载体都有自己的制造工序。此外，领域内技术的发展速度超过了制造商的适应能力，这意味着在制造策略方面，厂家总是处于“被动追赶”的状态。“载体是基因治疗制造成本的主要驱动因素，实际成本因所需的载体类型或亚型的不同而具有显著的差异。”罗兰贝格项目负责人Stephan Fath在报告中写道，“基因治疗的制造，特别是载体的制造，已成为决定新疗法商业和临床成功的关键因素。”目前有五种病毒载体被用于基因治疗。腺相关病毒（AAV）占有最大的市场份额 ，约占45%，其次是慢病毒（LV）和腺病毒（AV），分别占20%和16%。AAV载体已被证明是基因治疗和基因编辑载体的有效机制。阿斯利康旗下Alexion就希望通过对辉瑞细胞治疗产品的收购获得多个新型腺相关病毒载体。大批量生产是另一个障碍。罗兰贝格报告指出，能生产的最大规模取决于所选择的载体技术和表达系统。例如，在腺相关病毒（AAV）载体中，常使用的批次规模通常限制在500升，因为更大的体量下病毒转染效率会变低。由于批次的规模直接影响每单位产量的原材料消耗，这导致了更高的原材料成本。与单个较大规模批次相比，小规模批次还存在更高的质量控制成本和更低的产量。此外，药物的剂量也带来成本挑战。报告称，治疗的适应症和靶器官都会对剂量的确定有关键影响，一些多器官适应症可能需要比眼科疾病的使用剂量高100倍。与此同时，生物技术领域的投资水平也在下降。罗兰贝格援引数据显示，2021年至2022年间，生物技术领域的风险投资下降了45%，这主要是因为对投资回报的担忧。而且随着全球市场上基因治疗产品数量的增加，医保谈判也变得更加复杂。罗兰贝格指出，无论是在成本还是效率方面，基因治疗都有很大的改进潜力。例如，通过优化生产所需的表达系统和仪器设备，可以提高工艺开发速度， 缩短交货时间，降低污染风险；使用新的生物反应器技术可优化细胞密度，或者在批次培养过程中优化培养基配方以提高产量。自动化也是细胞基因药物生产的一大趋势。例如，高通量筛选能够在各种条件下测试新的载体和亚型，帮助减少原材料的使用以优化产量；自动化细胞培养的维系可以确保更好的批次一致性；自动化的纯化过程可以实现规模化并节省时间；机器人技术在药物灌封环节也可以发挥一定作用。来源：第一财经、公众号“细胞与基因治疗领域”、公众号“细胞基因疗法”等
审校：咏彤
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