全球首个！瑞金医院团队报告，间充质干细胞衍生外泌体鼻喷治疗阿尔茨海默病临床试验结果

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前言 /               

外泌体是源自多囊泡体的纳米大小的内吞性囊泡，通常通过与细胞膜融合而分泌到细胞外基质中。根据最近的研究，外泌体是参与细胞旁分泌的最重要结构，通过将其内容物转运至靶细胞并参与细胞间通讯来影响一系列病理生理过程。

2023年阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上，各种不同机制的早期AD新药临床试验结果接连出炉。先是针对淀粉样蛋白前体蛋白（APP）基因的短干扰RNA（siRNA）药物ALN-APP，接着是针对微管相关蛋白tau（MAPT）mRNA的反义寡核苷酸（ASO）药物BIIB080。

而就在人们以为CTAD会议落幕，药物消息暂时告一段落时，随后却在《General Psychiatry》期刊上突然看到了一项全新的临床试验结果，该研究采用间充质干细胞（MSC）来源的外泌体喷鼻治疗阿尔兹海默症（AD）！

这项I/II期临床试验（NCT04388982）由上海交通大学医学院附属瑞金医院的王刚教授团队主导进行，共同通讯作者还包括上海交通大学医学院的高晓玲研究员和瑞金医院的任汝静副主任医师。

临床试验的研究设计

研究团队采用低、中、高三种剂量的MSC外泌体对阿尔茨海默病（AD）患者进行了治疗。结果显示，接受中等剂量治疗的患者在12周时，阿尔茨海默病评估量表-认知部分（ADAS-cog）的评分下降了2.33分，蒙特利尔认知评估基础量表（MoCA-B）的评分增加了2.38分，表明认知功能有所改善。值得一提的是，中等剂量组的患者在36周时ADAS-cog评分持续下降，降幅达到了3.98分。在整个研究过程中，没有报告任何不良事件，安全性指标表现正常，没有异常情况出现。

鼻内aha MSC-Exos给药的安全性评估

这个临床试验标志着首次采用MSC外泌体治疗AD，为鼻给药的安全性提供了证据，并为未来试验设定了剂量标准。

近年来的研究表明，外泌体在AD治疗中扮演重要角色，可以调节β淀粉样蛋白（Aβ）的聚集和清除。相比于MSC自身，来源于MSC的外泌体具有低免疫原性、易于获取、操作简便、储存方便等优势。

之前在AD小鼠模型中的研究表明，从健康人体脂肪中提取的MSC外泌体经鼻给药后能够快速扩散到多个脑区，被神经元吸收，发挥神经保护作用，促进神经发生，减少Aβ沉积，抑制小胶质细胞的激活，并改善空间记忆能力。

该临床试验是一项开放标签的I/II期药物干预试验，采用了三种不同剂量的MSC外泌体，分为筛选、干预和随访三个阶段，持续了两年时间。给药方式为鼻给药，每周两次，剂量分别为高、中、低。

这项试验采用了“3+3”设计，根据剂量逐渐增加，即如果低剂量组的三名受试者中没有出现剂量限制性毒性（DLT），则试验会转移到中等剂量组进行，但如果出现一例DLT，就会增加额外的三名受试者。所有受试者都接受了医学观察。理论上，试验需要3至18名受试者。

受试者入组的条件是年龄≥50岁，诊断为轻度或中度阿尔茨海默病（AD），并且停止使用认知增强药物和其他已获批上市的AD治疗药物。

共有9名受试者入组，其中4名为女性。所有受试者完成了治疗，只有一名受试者因个人原因退出了随访。

在治疗期间，没有受试者报告任何不良事件（AE）或严重不良事件（SAE），也没有出现鼻部不适。血压和心率波动无明显异常，只有一名受试者偶尔出现心动过缓。没有发生过敏事件，也没有与治疗相关的肝肾功能损伤，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血尿素氮和血清肌酐的水平在正常范围内保持稳定。

尽管总体来看，受试者在12周时的ADAS-cog和MoCA-B评分没有显著变化，但根据不同给药剂量分组后，认知量表评分的变化并不一致。中等剂量组的受试者在12周时表现出持续下降的趋势，ADAS-cog评分下降2.33，MoCA-B评分增加2.38，这意味着他们的认知表现更好。然而，高剂量组的简易精神状态量表（MMSE）评分几乎没有变化。

此外，根据神经精神病学量表（NPI），中等剂量组受试者的护理人员报告的神经精神症状导致的痛苦评分下降了5.33分。然而，受试者自身的神经精神症状并未显示改善，甚至有一定程度的恶化趋势。不过，受试者在阿尔茨海默病协作研究日常生活活动量表（ADCS-ADL）评分上呈现上升趋势，而在日常生活活动量表（ADL）评分上呈下降趋势，表明日常生活能力有所改善。

在36周的随访期间，中等剂量组的ADAS-cog评分持续下降3.98分，而MMSE和MoCA评分保持相对稳定，这表明ahaMSCs-Exos治疗具有长期效果。尽管低剂量和高剂量组在干预或随访后恢复了常规药物治疗，但认知功能均出现恶化。ADL评分的变化趋势与认知功能变化趋势相一致。

随访期间AD病理学标志物（淀粉样蛋白、tau蛋白、神经退行性变）的变化

在随访期间，根据AD病理标志的ATN谱（Aβ、tau和神经变性）显示，大多数受试者的Aβ水平在第一次治疗后约1年内有所增加，但有一名受试者例外，Aβ沉积明显减少。三个剂量组之间在Aβ沉积方面没有显著差异，tau沉积没有明显变化。左海马体积在中等剂量组减少0.118，低剂量组减少0.213，高剂量组减少0.181。右海马体积的变化类似，尽管中等剂量组的减少幅度较小，但未达到统计学显著性。

总的来说，这个临床试验证实了aha MSCs-Exos的安全性，所有受试者都能够耐受每周两次的经鼻给药。在未来的更大规模、多中心的临床试验中，可以考虑选择至少4×10⁸的剂量。为了进一步提高试验的可信度，可以增加样本量、设立对照组、加强纳入标准，并延长干预阶段。此外，还可以考虑增加外周血成像和生物标志物轨迹评估，以更全面地评估治疗效果。

参考资料：

1.Xie X, Song Q, Dai C, et al. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a phase I/II clinical trial[J]. General Psychiatry, 2023, 36(5).

作者：摩西

编辑：暖风

声明：本文不构成任何建议，文章版权归原作者所有

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