哈佛大学研发新型生物支架，使注射的CAR-T细胞数量翻至5倍！降低成本提高疗效

扫码登录知识星球，看更多独家资讯，与更多资深人士交流

CAR-T细胞产品是采自患者自身的T细胞，在体外经过繁琐且昂贵的工程改造和扩增后制成，最终作为“活药”输注到患者体内。CAR-T细胞疗法的问世，彻底改变了学业癌症的治疗范式。目前FDA已批准6种CAR-T产品获批上市，已用于治疗20,000 多人，还有500多项临床试验正在进行中。

根据麻省总医院最近的一项研究，在接受CAR-T细胞疗法治疗的100名淋巴瘤、骨髓瘤或B细胞急性淋巴细胞白血病患者中，仅有24%的患者对治疗有反应，20%的患者根本没有反应。

肿瘤学研究人员怀疑，令人失望的治疗结果可能有几种情况，包括：患者接受的CAR-T细胞产品质量差，或者CAR-T细胞在患者体内存活时间不够长，或者对抗肿瘤能力耗竭等。因此迫切需要新的治疗策略来克服这些缺点，并在制造过程中甚至在患者体内进一步提高 CAR-T细胞的质量和功效。

现在，哈佛大学威斯生物启发工程研究所和哈佛大学约翰·保尔森工程与应用科学学院（SEAS）的一个研究小组开发出了一种简单的干预措施，将可生物降解的支架材料注射到皮下，注射后能刺激和提高CAR-T细胞的治疗效果。研究结果发表在《自然生物医学工程》上。

该研究团队在恶性血液肿瘤并接受非治愈剂量CAR-T细胞治疗的小鼠模型中，皮下注射“T 细胞增强支架”（TES）显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期。研究表明，提高CAR-T细胞治疗效果是由于TES能够增加血液循环中的CAR-T细胞数量，并引导它们分化为杀伤肿瘤的T细胞亚型。

“目前现有的几种CAR-T细胞刺激方法，大多数都涉及新的挑战，包括对身体产生意想不到的副作用。我们的策略需要再开展进一步的人体研究，为接受CAR-T细胞疗法反应不佳的患者的提供了一种安全而简单的途径，”领导这项研究的Wyss创始核心教员David Mooney博士说。“这种T细胞增强支架（TES）在未来可能简化CAR-T 细胞极其繁琐和昂贵的制造过程。”

在皮下创建假淋巴结

此前，研究团队设计了生物材料支架，通过模仿抗原呈递细胞(APC)，使T细胞能够在培养皿中扩增后用于免疫治疗。他们假设这个基本概念（TES）也可以有效刺激体内的CAR-T细胞—— 作为假淋巴结发挥作用。

T细胞增强支架可在CAR-T细胞治疗后注射到皮下，并使得循环CAR-T细胞渗透到其三维多孔支架结构中。在那里，CAR-T细胞被激活并被诱导增殖，然后最终进入血液循环，发挥全身抗肿瘤功能。如右图所示，TES 释放白细胞介素IL-2，刺激CAR-T细胞增殖，以及抗CD3和抗CD28，这两种抗体类似于免疫系统抗原呈递细胞 (APC) 呈递的肿瘤抗原，刺激CAR-T细胞分化为杀死肿瘤细胞的“效应 T 细胞”。图片来源：哈佛大学 Wyss 研究所

TES 生物材料支架由微小的可生物降解的介孔二氧化硅棒 (MSR) 组成，这些硅棒在注射到皮下后会自组装成3D、可渗透细胞的支架结构，并通过小血管与血液循环系统相连。TES 中装载了可溶性分子-白细胞介素 2 (IL-2) ，IL-2会持续释放并刺激从血液循环系统进入TES的T细胞继续增殖。

此外，二氧化硅棒（MSR）表面覆盖有双层脂质，模拟T细胞在淋巴结中遇到的APC的外细胞膜。该脂质层将两种抗体分子（抗CD3和抗CD28）呈递给T细胞表面的T细胞受体，从而诱导CAR-T 细胞数量增加并分化为可杀死肿瘤的T细胞亚型。

首先，研究人员确定了TES中抗CD3和抗CD28抗体的最佳比例和数量，有助于招募最大量CAR-T细胞并诱导它们成为具有肿瘤细胞杀伤能力的“效应 T 细胞”。当TES注射到小鼠皮下时，TES与动物的血管相连，并持续在三周以上的时间处于血管结节状态。

皮下注射的TES可生物降解并保持功能

研究人员认为，通过引起一些轻微的炎症，TES支架刺激了血管形成，有助于吸引某些类别的免疫细胞，从而增加穿过TES的免疫细胞数量。渗透到TES中的细胞超过60%是中性粒细胞，另一小部分是T细胞。通过在不同时间点重复移除注射的支架，将其与CAR-T细胞一起培养，并测量细胞的活化水平得出结论，TES可以在注射后至少七天内持续刺激CAR-T细胞。

肿瘤检测

为了测试TES作为治疗增强剂的潜力，研究小组使用了临床相关的人类伯基特淋巴瘤小鼠模型，伯基特淋巴瘤是一种由B细胞血癌。他们首先将人类淋巴瘤细胞注入小鼠体内，然后给小鼠注射针对这种肿瘤开发的治疗剂量的CAR-T细胞，最后将TES注射到小鼠皮下。

含有IL-2、抗CD3和抗CD28因子的TES 使循环CAR-T细胞的数量增加了五倍以上，并且更多的CAR-T细胞获得了杀死肿瘤细胞的潜力。当在其他方面相同的环境中使用不足以治愈癌症的较低剂量的CAR-T细胞（亚治疗剂量）时，CAR-T细胞的增殖数量甚至更多。注射了CAR-T细胞和全功能TES的动物存活的时间更长。

注射TES促进T细胞浸润、活化和扩散。C、皮下注射TES后循环血液中CAR-T细胞的浓度在第11天达到高峰。d、在TES注射后的早期 (第3天) 、高峰 (第11天) 和晚期 (第22天)量化循环中的CAR-T细胞。

主要研究负责人Brockman 补充道：“这种侵袭性淋巴瘤小鼠模型是提供概念验证的理想工具。但它对应的是晚期癌症患者，其治疗需要大量的细胞毒性T细胞。在将TES进一步转化为人体研究时，可能需要更持久、更平衡的方法，同时需要增强CAR-T细胞对肿瘤的记忆。”

总之，这项研究展示了利用生物工程技术的赋能细胞治疗的潜力，这项技术极大地改变许多接受CAR-T疗法但尚未从中受益的癌症患者的生活。

作者：摩西 | 编辑：暖风

References

David K. Y. Zhang et al, Subcutaneous biodegradable scaffolds for restimulating the antitumour activity of pre-administered CAR-T cells, Nature Biomedical Engineering (2024). DOI: 10.1038/s41551-024-01216-4

细胞王国是面向细胞生物技术行业从业者的资讯平台，我们持续报道生命科技进展、解读复杂的科学知识，为生命科技爱好者提供创新视角和资源链接