《自然纳米技术》：吸入式外泌体抗癌药物，呼吸就能治癌症
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人体中的细胞需要不断地相互沟通，这种交流的主要方式之一是细胞通过释放外泌体及其他微小球体来完成。这些球体内携带脂肪、蛋白质和遗传物质，有助于调节从怀孕到免疫反应、心脏健康到肾功能的一切生理功能。
吸入式抗癌药物的诞生
哥伦比亚大学于2024年1月11日在《自然纳米技术》杂志上发表的一项新研究表明，可以通过直接吸入“纳米气泡”来治疗肺癌。
领导这项研究的生物医学工程教授程柯表示：“外泌体的作用就像细胞之间发送的短信（发送和接收信息）一样。这项研究的重要性在于，与全身化疗不同，外泌体可以将治疗药物直接递送到肺癌细胞，通过吸入的方式是一种完全非侵入性的治疗方法”
这项研究标志着三个领域取得了进展：
外泌体的治疗用途
肺部疾病的吸入治疗
提供安全有效的白细胞介素 12 (IL-12) 免疫疗法
研究详情
该研究团队在开发外泌体和干细胞疗法上超过15年，他们专注于肺癌，因为肺癌通常检测出即处在晚期。该团队表示，大多数治疗都是静脉注射，但外泌体可以改变这一点。外泌体的优点之一是它们是由人体或培养细胞自然分泌的。无毒性，并且有多种方式将信息传递给细胞。
科学家们考虑了一种在新冠大流行期间引起公众关注的方法：使用信使 RNA (mRNA)指导细胞产生蛋白质来执行增强免疫反应的作用。
IL-12一直是一种很有前途的癌症治疗方法，但早期的人体试验发现其副作用较为严重。研究人员现在正在测试新的递送方法，该方法可以靶向肿瘤细胞，同时不影响其它的健康组织。本文的研究团队采取了一种新方法，将IL-12的mRNA插入外泌体中。该研究的一个目标是比较吸入外泌体和脂质体（也作为药物载体进行研究的工程油滴）的有效性。
研究小组的想解决问题是：“更好地将IL-12输送到肺部靶向治疗癌症而不引起副作用。”
在实验室小鼠模型通过鼻子吸入外泌体颗粒后，研究人员观察到外泌体向肺部癌细胞传递了更多的 mRNA，从而以更少的副作用对抗肺癌。
治疗三天后，研究人员发现抗癌T细胞大量涌入肿瘤；在基于外泌体的治疗中该水平更高。此外，外泌体诱导了自然杀伤细胞（NKC）和单核细胞的数量增加，这是免疫系统被激活的标志。
研究人员还发现，这种治疗就像疫苗一样，刺激免疫系统对抗癌症。外泌体携带的药物很少渗漏到血液中，而且该研究引起的副作用也很小，并且吸入式治疗不会影响正常呼吸。
a，示意说明在小鼠模型用IL-12-Exo、IL-12-Lipo或PBS治疗后（肿瘤微环境）TME调节评估。b、流式细胞术分析吸入IL-12-Exo的30天后 CD8+T细胞、NKT细胞和NK细胞在TME中的IFNV表达
打开新的大门
外泌体曾经被认为是一种“奇怪的生物现象” 或细胞分泌的”废弃物”，但现在很多研究正在将它们作为药物载体，治疗从伤口愈合、肺炎、心脏病到肠道疾病；以及作为用于检测癌症的生物标志物，比如ExoDx就是一种基于外泌体技术的前列腺癌测试，现已上市。
外泌体研究呈现爆炸式增长——已发表的研究数量增加到9000多项。根据2021年发表在《肿瘤学年鉴》杂志上的一篇文章，外泌体在癌症检测和治疗中的临床试验数量远远超过针对糖尿病、心脏病或神经系统疾病进行的临床试验数量。
据ClinicalTrials.gov报道，目前已有52项使用外泌体诊断或治疗癌症的临床试验已经完成、正在进行或正在寻找受试者。
本文的研究小组表示，他们测试了吸入外泌体对急性肺损伤（一种不同类型的肺部疾病）的影响，以及治疗包括肺动脉高压等肺部问题。
吸入式癌症药物
比利时布鲁塞尔自由大学讲师、InhaTarget Therapeutics 公司首席科学官 Remi Rosiere 表示，到目前为止，在美国或欧洲的研究之外还没有可吸入的癌症治疗方法。
吸入式治疗的早期研究始于20世纪60年代，但当时并不成功，因为吸入器会将有毒的癌症药物扩散到空气中，或者只能将少量药物输送到肺部。而基于外泌体的药物输送技术将改变这一现状。
Rosiere的公司正在开始对含有肺癌化疗药物顺铂的干粉吸入器进行人体试验，还计划采用脂质纳米颗粒（类似于脂质体的小脂肪颗粒）来治疗肺癌。
本文的研究证明了递送外泌体的优势，数据非常有说服力，外泌体具有良好的安全性，可以在肺部持续相当长的时间。这延长了药物的暴露时间，以获得更大的疗效，且不引起毒性。
“强”治癌症的新途径
哥伦比亚大学的研究表明，可吸入的外泌体是IL-12的一种独特的递送方法。
IL-12在2022年的一篇文献综述中被称为 “迄今为止发现的最有效的免疫治疗药物之一” ，但副作用也不容忽视，这一问题导致相关研究在2022年停止。2022年和2023年，阿斯利康 (AstraZenca)、Moderna 和百时美施贵宝 (Bristol Myers Squib) 等主要制药公司减少了对IL-12研究。
一些较小的生物技术公司，正致力于研究各种药物输送方法，使IL-12安全且可靠。其中包括将药物直接注射到肿瘤中、用各种类型的颗粒包裹药物以使其仅在癌细胞中被激活，使肿瘤细胞转变为产生IL-12的工厂。
总部位于匹兹堡的Krystal Biotech的另一种IL-12 mRNA吸入性肺癌治疗药物于2024年2月获得美国FDA（食品和药物管理局）的快速审批。
当然，还有本研究涉及的吸入治疗，这是在三个不断发展的领域数十年工作的结果。希望该疗法能尽快的用于癌症治疗，降低患者痛苦，提高生存率。
作者：摩西 | 编辑：暖风
References
1. Liu M, Hu S, Yan N, Popowski KD, Cheng K. Inhalable extracellular vesicle delivery of IL-12 mRNA to treat lung cancer and promote systemic immunity. Nat Nanotechnol. 2024 Jan 11. doi: 10.1038/s41565-023-01580-3. Epub ahead of print. PMID: 38212521.
2. Why a New Inhalable Lung Cancer Treatment Is So Promising - Medscape - March 19, 2024.
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