《柳叶刀》：免疫细胞疗法让晚期癌症患者超长生存，免疫治疗重塑癌症治疗新格局！

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晚期胰腺腺癌，听起来像是医疗领域的“绝地挑战”，通常情况下，患者在常规化疗和放疗后的平均生存时间不超过6个月。

但在《Oncology Letters》杂志上发表的这篇病例报告中，出现了一点意外的转机！一位晚期胰腺腺癌患者在接受了“细胞因子诱导的杀伤细胞”（CIK）治疗后，竟然在超过19个月内没有病情进展。

这种前所未有的效果，简直像是癌症治疗领域的一颗“超级星星”，点燃了希望的火花。CIK细胞治疗或许有望成为晚期胰腺癌患者的新希望！

自然杀伤细胞模式图

在中国河南省肿瘤医院，一名77岁的女性因间歇性腹痛一个月被收治。经过检查，医生怀疑她罹患了胰腺癌。

于是，在2010年10月14日，她接受了胰腺体尾部和脾脏的切除手术。经过对切除的胰腺肿块的病理分析后，发现肿瘤为低分化腺癌合并鳞状细胞癌分化，两侧切缘均为阳性。

一个月后，腹部增强CT显示在切缘处出现了一个低密度结节[图1]。进一步的检测显示癌症和组织特异性标志物（包括 CA-199 、CA-724 和 CEA ）水平升高，特别是CA-199上升到了1000 U/ml（参考范围为0-35 U/ml）。

图 1:（A） 2010 年 11 月 10 日：术后动脉相位对比增强计算机断层扫描 （CT） 扫描显示低密度结节。（B） 2011 年 2 月 14 日：在 4 个周期的 CIK 细胞输注后，动脉相位对比增强 CT 扫描显示低密度结节的大小明显减小。（C） 2011 年 7 月 11 日：在 CIK 细胞输注 12 个周期后，动脉相位对比增强 CT 扫描显示低密度结节尺寸明显缩小。（D） 2012 年 2 月 29 日：CT 扫描显示低密度结节几乎完全消失。

由于患者健康状况较差，卡氏评分(KPS)仅为50分，无法耐受化疗和放疗的副作用，因此主治医师建议她开始接受CIK细胞免疫治疗。医生从她的外周血中收集了50 ml的单核细胞，在含有抗CD3抗体、重组人白细胞介素-1α（IL-1α）和干扰素-γ（IFN-γ）的培养基中培养24小时，然后添加重组人IL-2（rhIL-2），每5天更换一次含新鲜IL-2和IFN-γ的培养基。在第10天，收获CIK细胞并分析其表型，确保所有产品均无细菌、支原体和真菌污染，且内毒素水平<5 EU。

分析显示，经过培养后，CD3+、CD3+ CD4+、CD3+ CD8+、CD3+ CD56+ 和 CD25+ 细胞亚群的百分比显著增加，而 CD3+ / 16+ / 56+ CD14+以及 CD20+ 细胞亚群的百分比出现了显著下降。

每个周期的CIK细胞总数约为5x10^9。患者从2010年11月10日至2011年6月27日接受了4个周期的CIK细胞免疫治疗，至今已经超过19个月，患者仍然健在。在免疫治疗期间，她的生活质量显著得到了改善，KPS评分也从50分增加到了80分。

这个病例提示我们针对胰腺癌晚期的患者，我们还可以通过创新的CIK细胞免疫治疗提升预后和生活质量，这也为那些与癌症斗争的患者带来了新的希望。

无独有偶，在著名医学杂志《柳叶刀》[图2]上也报道了一种针对无法手术的早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准治疗方法，通过对早期NSCLC患者进行SABR单独治疗与SABR结合免疫治疗（I-SABR）对比的随机II期试验，取得了不错的进展。

图 2:《柳叶刀》关于立体定向消融放疗联合或不联合免疫疗法治疗的报道

研究团队进行了一项开放标签、随机、II期试验，比较SABR与I-SABR的效果，该试验在美国得克萨斯州的三家不同医院进行。纳入18岁或以上、病理证实且未接受过治疗的IA-IB期(肿瘤大小≤4cm,N0M0) 、IIA期(肿瘤大小≤5 cm，N0M0)或IIB期(肿瘤大小>5 cm且≤7cm,N0M0)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，依据美国癌症联合委员会第8版分期系统，或孤立性肺实质复发 (肿瘤大小≤7 cm) 的NSCLC (在根治性手术或化放疗前为Tany NanyM0) 。

参与者被随机分配(1:1；使用Pocock & Simon方法)接受SABR单独治疗或SABR联合四个周期的nivolumab（480 mg，每4周一次，第一次剂量在首次SABR分次的当天或36小时内）[图3]。

图 3: I-SABR=立体定向消融放疗联合免疫疗法。

SABR=立体定向消融放疗。

对于早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，汇总的、随机的和倾向匹配的前瞻性研究表明，与标准手术相比，立体定向消融放疗（SABR，也称为立体定向放射治疗）能够实现相似的总生存期，并显著降低毒性，尤其是对于肿瘤直径小于3厘米的患者。
对于无法进行手术的早期NSCLC患者，SABR是护理标准，因为与传统的分割放疗相比，SABR的临床结果更为理想。此外，SABR在治疗肺实质复发患者中也显示出良好的疗效。因此，对于那些无法手术、拒绝手术或患有孤立性肺实质复发的患者，SABR已经成为首选治疗方案。

图 4:（A） 随机分配的按方案人群的无事件生存期 （n=141）。（B） 随机分配的意向治疗人群的无事件生存期 （n=156）。E/N=事件/参与者人数。HR=风险比。I-SABR=立体定向消融放疗联合免疫疗法。SABR=立体定向消融放疗。

新出现的证据表明，放疗和免疫疗法可能具有协同效应，特别是在高生物学有效剂量（≥100 Gy）分次给予时。消融放疗可以通过促进肿瘤相关抗原的释放、增加PD-L1的表达、激活肿瘤定向的T淋巴细胞来增强局部肿瘤消融，并消除隐匿性微转移疾病，从而将肿瘤转化为所谓的原位癌症特异性疫苗。
与传统化疗相比，PD-L1免疫疗法（联合或不联合化疗）可提高IV期NSCLC患者的总生存期[图4]。新辅助化疗和免疫疗法以及辅助免疫疗法已显示出提高无事件生存期和潜在的II-III期NSCLC总生存期的潜力。对于接受根治性放化疗的III期NSCLC患者，巩固免疫疗法可显著改善无进展生存期和总生存期。

2 级或更高级别的不良事件可能或明确与治疗相关

总之，这项随机II期试验表明，对于新诊断的早期或孤立性实质复发淋巴结阴性NSCLC患者，I-SABR可以显著提高无事件生存率，可能成为此类患者的一种有效治疗选择。预计正在进行的几项III期研究的结果将证实这一发现，进一步巩固I-SABR在NSCLC治疗中的地位。

通过新辅助化疗和放疗，然后进行手术切除，是局部晚期直肠癌的标准治疗方法。然而，直肠癌中有一部分患者的癌症是由错配修复缺陷引起的。

由于错配修复缺陷的结直肠癌在转移性疾病的背景下对程序性死亡1（PD-1）阻断疗法有反应，因此有团队推测，检查点阻断疗法可能也对错配修复缺陷的局部晚期直肠癌患者有效。

图 5：接受 Dostarlimab 治疗的代表性患者内窥镜和放射学反应的演变。来自斯隆凯特琳纪念癌症中心的Cercek博士团队进行了如下的临床实验。将年满18岁，并且患有错配修复缺陷的II期或III期直肠癌，并且已根据该诊断确定了错配修复缺陷的患者入组标准临床试验。错配修复状态通过显色免疫组织化学测定法检测MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达缺失来确定。分期通过标准磁共振成像（MRI）、胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描（CT）、以及结肠镜检查[图5]来确认，这些成像和检查是根据直肠癌的特定方案进行的。
随后，团队对标准临床试验组患者启动了一项前瞻性II期研究，旨在评估单药dostarlimab（一种抗PD-1单克隆抗体）[图6] 用于错配修复缺陷的II期或III期直肠腺癌患者的疗效。dostarlimab每3周给药一次，持续6个月。治疗后，计划进行标准的放化疗和手术。然而，完成dostarlimab治疗后达到临床完全缓解的患者将在不进行放化疗和手术的情况下继续观察。

图 6：Dostarlimab最初由AnaptysBio开发，后来授权给GSK（NYSE：GSK）

全过程共有12名患者完成了dostarlimab治疗，并接受了至少6个月的随访。所有12名患者（100%；95%置信区间，74-100）均达到临床完全缓解。磁共振成像（MRI）、18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET）、内镜评估、直肠指检或活检均未发现肿瘤证据。截至文章发稿，没有患者接受过放化疗或手术，并且在随访期间（范围为6至25个月）未报告任何进展或复发的病例。同时，也没有报告任何3级或更高级别的不良事件。

图 7：直肠肿瘤和粘膜中 PD-1 阻断后免疫结构变化。

研究结果显示，单药dostarlimab在治疗错配修复缺陷的局部晚期直肠癌中表现出极高的有效性[图7]，迄今为止完成治疗的所有12名患者均达到了临床完全缓解。这项研究不仅展示了dostarlimab在新辅助治疗背景下的潜力，还为评估高活性抗癌疗法提供了一个新的框架。
在这种框架下，患者的肿瘤在最有可能产生反应的时刻接受治疗，从而可能免于放化疗和手术，避免暴露于可能选择具有耐药表型的药物。
三项研究都展示出了免疫治疗非凡的前景，让我们期待更前沿的进展给晚期癌症患者的治疗带来更多的福音！

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作者：摩西 | 编辑：暖风

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