回输基因改造T细胞，靶向消灭癌细胞使多处转移灶消退！转移性结直肠癌新希望！

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研究显示，大约 80% 的胃肠道癌症患者的肿瘤内含有新抗原反应性 T 淋巴细胞，这些新抗原决定簇对于每个患者来说都是独一无二的，可以成为理想的肿瘤相关 T 细胞靶标。

过继细胞转移（ACT）可以通过选择这些新抗原反应性 T 细胞来治疗癌症。在以往的试验中，科学家们用改造的 T 细胞成功治疗了一些癌症，但也发现有一些副作用。

为了改善这一点，有团队启动了一项新试验，使用改造的外周血淋巴细胞（PBL）来表达这些新抗原反应性 T 细胞。初步结果表明，这种个性化的 TCR 策略有效地缩小了肿瘤，尤其是在错配修复（MMR）功能正常的结直肠癌患者中。

在癌症的发展过程中，肿瘤会积累各种遗传异常，例如点突变、读码移位突变、终止密码子突变、DNA 插入和缺失以及染色体易位。这些异常突变就像是细胞拿到了错误的蓝图继续制造楼房，如果蓝图的错误足够多，那么最终的结果就会是与预期结果相差甚远的建筑物，对于细胞来说，它们也就变成了癌细胞。
这些异常突变通常会导致变异蛋白的产生，一些变异蛋白会被加工成小肽或新表位，呈现在主要组织相容性复合物（MHC）分子*上，并被 T 淋巴细胞识别。由于这些新抗原不在正常组织中表达，它们将会是理想的肿瘤相关 T 细胞靶标。
*编者注：主要组织相容性复合基因是存在于大部分脊椎动物基因组中的一个基因家族，由一群紧密连锁的基因群组成，其编码产物是抗原提呈和T细胞活化分子，与免疫应答及免疫调节密切相关，也是引起快而强的排斥反应的抗原。

T细胞治疗前切除的肿瘤中的新抗原和HLA表达

通过让过继细胞转移（ACT）与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）配合使用，选择存在新抗原反应性 T 细胞，这已经被证明可以让一些转移性黑色素瘤、胆管癌、宫颈癌和乳腺癌患者的肿瘤缩小。不过，新鲜的 TIL 通常是高度分化的，扩展到治疗水平会让细胞进一步耗尽。

过往的研究发现，与那些耗竭的淋巴细胞相比，具有较少分化表型的肿瘤抗原特异性 T 淋巴细胞在诱导肿瘤消退方面更有效，并且持久性更强。此外，非特异性刺激 CD3 可导致旁观者细胞过度生长，使最终患者产品可能不包含高比例的新抗原反应性 T 细胞。

来自美国癌症研究中心的Maria Parkhurst博士领导团队启动了一项 2 期单臂临床试验（NCT03412877），让转移性癌症患者接受转基因 PBL 治疗，以表达新抗原反应性 TCR。ACT的制造和表征以及该试验的早期发现结果显示，这种使用针对随机体细胞突变的个性化TCR策略的方法可能导致肿瘤消退，这一观察结果是前所未有的。

新抗原反应性TCRs的鉴定

在这项研究中，研究团队从转移性胃肠道癌症患者的肿瘤浸润淋巴细胞中找到了独特的个性化新抗原反应性 T 细胞受体（TCR）。然后，像玩拼图一样，将这些 TCR 的 α 和 β 链整合到伽马逆转录病毒载体中，再用这些载体转导患者自己的外周血淋巴细胞。经过淋巴细胞清除化疗后，再将这些“超级细胞”过继转移回患者体内。
在 2 期单组研究中，研究团队治疗了七名转移性且错配修复功能正常的结直肠癌患者，这些患者在接受了多种先前治疗后仍然病情仍然在进展。研究的主要目标是通过 RECIST 1.1 测量的客观缓解率，次要目标是安全性和耐受性。

使用新抗原反应性 TCR 逆转录病毒转导的自体 PBL 治疗的临床反应

结果显示，三名患者根据 RECIST 标准显示出肝脏、肺和淋巴结转移的消退，持续时间为 4 至 7 个月。所有患者都得到了含有 ≥50% TCR 转导细胞的 T 细胞群，这些 T 细胞群具有多种功能，像超能力一样对突变肽有特异性的反应能力，并且特异性地分泌 IFNγ、GM-CSF、IL-2 和颗粒酶 B攻击癌细胞。

在 ACT 后 1 个月，包括三名响应者在内的五名患者的外周血中检测到 TCR 转导细胞，其水平为 CD3+ 细胞的 ≥10%。其中一名对治疗有反应的患者在治疗后 2 年多时，约 20% 的 CD3+ 外周血淋巴细胞仍然表达转导 TCR。

PBL中TCR转导细胞的持久性

在副作用方面，只有一名患者出现了 4 级严重细胞因子释放综合征，该综合征由 IL-2 引起，可以通过类固醇和托珠单抗等支持治疗缓解；患者于第 21 天出院。所有患者均出现了 3/4 级血细胞减少症，这与淋巴细胞清除疗法的设计预期一致。值得关注的是，全程实验没有出现治疗相关死亡病例。
这些早期结果无不表明，通过基因改造以表达个性化新抗原反应性 TCR 的 T 细胞在 ACT 中是可以耐受的，并且可以帮助缩小转移性结直肠癌患者的肿瘤。
研究团队的这项工作为转移性癌症治疗带来了新的希望和新的思路！团队还正在开发简化的逆转录病毒和细胞制造工艺，这将使我们能够在一种最终的TCR输注产品中靶向多达10种新抗原，这将使这种治疗更加实用，并有可能克服肿瘤异质性和免疫耐药性。

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作者：戴维 | 主编：摩西

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