肿瘤治疗最怕转移！《自然》杂志最新总结：细胞疗法首当其冲！破解肿瘤转移之谜
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作者：陈访达 | 主编：摩西
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癌症转移，简单来说，就是癌症细胞决定不再“安居乐业”，而是打包行李，从原来的“老家”搬到身体的其他地方去“安营扎寨”。这可不是普通的搬家，而是癌症最危险的“必杀技”，也是造成癌症死亡的头号原因，它让癌细胞在身体中扩散到多个部位，使得治疗变得极为复杂和困难。
虽然我们都知道癌症转移有多可怕，但搞清楚这些癌细胞为何突然有了“旅游”计划，却一直是个难题。在这个过程中，癌症细胞并不是孤军奋战，它们会和周围的其他细胞和蛋白质“打交道”，结成一伙儿。科学家们发现，这些“社交活动”正是癌细胞找到新家并适应新环境的关键。
当然，癌细胞的“居住环境”——也就是肿瘤微环境，在帮助它们侵入其他组织并继续“发展壮大”方面，也起到了不可忽视的作用。这些侵略性的举动往往会受到癌细胞自身和它们周围环境中的基因和表观遗传变化的影响。
深入了解癌症转移的生物机制，就像是破解这些细胞的“搬家指南”，对于设计更有效的治疗方法至关重要。
本文总结了目前关于癌症转移的最新研究进展，以及未来开发新疗法的可能性，比如利用癌症免疫疗法和纳米技术这些“高科技武器”来对抗癌症转移，希望有朝一日，癌症能被人类彻底消灭！
目前，癌症已经成为全球最主要的死亡原因之一。世界卫生组织的数据显示，超过90%的癌症死亡是由癌症转移导致的。全球每年大约有1800万人被诊断出患有癌症，其中估计有10-15%的人会经历癌症的转移。其中最常见的癌症类型包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌和前列腺癌。
恶性肿瘤发病率近年来不断增加
随着现代医学手术方法的不断改进，癌症早期筛查的不断普及，以及临床前沿的靶向临床药物的不断应用，早期癌症的治疗已经取得了相当不错的进展。从1991年到2019年，美国的癌症死亡率就下降了32%。
尽管如此，对于实体肿瘤来说，患者的生存率通常在5%到30%之间。这是因为实验室中有效的治疗方法对于实际临床上的癌症患者中并不总是奏效，尤其是对于那些已经发生转移的癌症。
其实，人们对于“癌症转移”的研究已经持续了上百年。1829年，让·克劳德·雷卡米尔首次提出“转移”一词，描述癌症从一个器官扩散到另一个器官的过程。1889年，斯蒂芬·佩吉特提出“种子与土壤”假说，认为转移依赖于肿瘤细胞与器官微环境之间的相互作用。1970年代末到1980年代初，费德勒的研究证实了转移细胞的生物异质性和宿主因素在器官特异性转移中的作用。
人类对癌症的研究经历了一个漫长的过程
在过去的30年里，随着技术的进步和新疗法的出现，治疗癌症转移的方式有了很大的发展。现在，科学家们主要使用一些新型的靶向疗法，比如酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法，来对抗已经扩散的癌症。
关于肿瘤转移的过程，科学界主有两种观点。一种是线性模型，认为癌细胞在癌症的晚期才开始扩散到身体的其他部位；另一种是平行模型，认为癌细胞早在癌症早期就已经开始扩散，并且通过比较转移性癌细胞和原发性癌细胞的基因相似性来区分它们。
线性转移和平行转移模式图
但是归根结底，转移的过程包括几个步骤：准备阶段、侵入原发部位、进入血液、在血液中存活、穿过血管、在新部位定植以及再次活跃。无论哪种模式，癌细胞在转移前需要做好“准备”，这包括选择和复制。
癌细胞通过一系列变化（比如上皮-间质转化，EMT）会获得侵袭能力，这使它们能够更容易地穿越血管和组织。癌细胞通过一些不稳定的血管进入血液，这些血管容易渗漏。血小板也会帮助癌细胞在血液中生存，并让它们逃避免疫系统的攻击。
此外，当癌细胞穿过血管到达远处的组织时，它们可能会进入休眠状态，等待适当的时机再次活跃。休眠的癌细胞能够避免被免疫系统清除，并在条件合适时再次开始生长。
肿瘤细胞会通过多种途径进行转移、扩散
为了进一步了解肿瘤转移的机制，我们可以从肿瘤微环境、代谢过程和外周免疫这几个角度切入。
首先是肿瘤微环境。肿瘤微环境（TME）其实就是肿瘤细胞生活的复杂环境，包括各种癌细胞、宿主细胞，以及多种分泌物和支撑组织。肿瘤与这个环境的关系既有合作也有对抗。TME中的元素可以深刻影响癌症的发生、扩展、转移能力以及对治疗的反应。
肿瘤微环境图显示了具有代表性的细胞类型、信号因子和各种细胞因子以及机制
比如说，肿瘤会分泌一些物质，吸引骨髓细胞和免疫抑制细胞来到肿瘤附近，并与周围的细胞合作，改变局部环境，让癌细胞更容易生长和转移。理解TME对于了解癌症的发展和扩散非常重要，也有助于改进癌症的诊断、预防和治疗。最近，单细胞RNA测序技术的进步就让我们更详细地了解了转移性肿瘤的TME。
代谢是细胞和生物生存的基础，是支持它们的生长、繁殖、结构维护和对环境的反应。癌症细胞的一大特点是它们会改变代谢方式，以满足快速生长、扩散和转移所需的高能量需求。当癌细胞扩散到其他部位时，它们会选择特定的代谢和表观遗传程序，来增强其生存和生长能力，这些代谢变化与癌症的致癌信号一起调节癌细胞的行为。
例如，mTOR信号通路可以改变癌细胞的代谢，而这种代谢变化又能反过来维持mTOR信号通路的活性，从而促进肿瘤的生长。
肿瘤代谢可分为三个层次：营养摄入，代谢过程的变化，代谢物的作用
由于篇幅的限制，关于代谢我们仅介绍最主要的糖代谢、外泌体和肿瘤转移之间的关系。
糖酵解在生物体中是一种将葡萄糖转化为丙酮酸并产生能量的基本代谢途径。近年来，糖酵解在癌症转移中的重要作用受到了越来越多的关注。这其中最受关注的是沃伯格效应，即癌细胞即使在有氧的条件下，也优先通过糖酵解来获取能量，这反映了肿瘤微环境中的代谢变化。这意味着快速增殖的癌细胞对能量的需求巨大，同时还促使了酸性微环境的形成，从而促进癌症的转移。
外泌体* 的作用也不容小覷。在肿瘤微环境中，癌细胞及其周围细胞会释放外泌体，这些外泌体通过自分泌或旁分泌的方式，促进免疫抑制、血管生成和前转移微环境的形成。
*编者注：外泌体被称为“天然的脂质纳米颗粒”，是正常生理状态或某些特定病理状态下从细胞中释放的细胞外囊泡子集，具有在蛋白质、核酸和其他生物分子形式间传递信息的功能。
原发性肿瘤就能通过这种前转移微环境促进癌症转移。例如，肺上皮细胞通过TLR3检测到肿瘤外泌体RNA，招募中性粒细胞，形成肺转移微环境。
肿瘤外泌体中的RNA和蛋白质在细胞间通讯中也起关键作用，因其可以帮助重塑前转移环境。例如，特定的纤维化因子如TGF-β激活肝星状细胞，形成有助于骨髓来源细胞募集的纤维化环境。这些过程在癌症转移的早期阶段中至关重要。
外周免疫作为原发性肿瘤微环境之外的全身防御机制，在阻止或促进肿瘤转移中起着关键作用。外周免疫和肿瘤转移之间的复杂互动是癌症研究的一个重要领域，揭示了免疫机制在肿瘤进展和扩散中的矛盾作用。具体来说，一方面，免疫系统可以识别和消除循环中的肿瘤细胞，阻止它们向远处器官扩散。另一方面，某些免疫成分可能被肿瘤细胞利用，帮助它们在新部位生存、增殖和定植。
例如，淋巴结（LN）作为外周免疫系统的重要组成部分，在癌症转移中扮演着双重角色。最初，它们像一道屏障，利用免疫防线拦截并消灭可能转移的癌细胞。然而，淋巴结和癌细胞之间的关系并不总是对立的。一些动物研究表明，淋巴结被癌细胞侵袭后，反而可能助长肿瘤转移。在黑色素瘤小鼠模型中，转移到淋巴结的癌细胞可以抵抗T细胞的攻击，诱导特定的调节性T细胞，甚至引发对肿瘤的免疫耐受性，从而帮助癌细胞在远处器官定植。
癌症治疗根据不同情况有多种选择和方案
针对这些转移方式，现代癌症管理通常采用包括手术、化疗和放疗在内的综合治疗方法。手术和放疗主要作为区域性干预手段，化疗则是一种全身性治疗方法。
手术切除在转移较少的情况下已展现出改善疾病控制和生存率的效果。然而，手术后仍存在肿瘤转移复发的风险。一种观点认为，手术可能会激活休眠的转移灶，另一方面，手术引起的炎症反应可能刺激肿瘤生长，通过围手术期的抗炎治疗可能帮助抑制这种反应，从而减少转移的风险。
肿瘤的手术切除仍然是根治治疗的首选
化疗通常是针对广泛传播或已转移肿瘤的全身性治疗手段，尽管它能延长生存期和缓解症状，但通常难以彻底治愈转移瘤。例如在转移性乳腺癌中，化疗是没有靶向治疗时的唯一选择。化疗主要通过攻击快速分裂的细胞来阻止肿瘤生长，但也可能无意中促进转移。
放疗是一种通过定向辐射消除肿瘤的局部治疗方式。随着PET-CT扫描等精细诊断技术的应用，放疗变得更加精准。立体定向放射外科手术（SRS）和立体定向消融放疗（SABR）允许手术医生更加精准地定位和治疗肿瘤。在非小细胞肺癌中，SABR结合维持化疗显著提高了无进展生存期。此外，放疗还可以增强免疫治疗的效果，这使得放疗与免疫治疗的结合成为了一个相当有前景的治疗策略。
表中显示了转移性癌症的典型治疗方法
虽然细胞毒性化疗仍然是治疗转移性癌症的主要方法，并且在某些癌症中仍然是唯一的选择，但靶向特定肿瘤蛋白的药物（称为“靶向治疗”）为多种转移性肿瘤提供了新的治疗途径。这些靶向药物主要包括小分子药物和单克隆抗体（mAbs）。
由于小分子抑制剂体积小，它们可以与更多的细胞内外靶点相互作用，使它们能够更精确地针对癌细胞。这些药物的开发通常有两种方向：一种是多靶点激酶抑制剂，另一种是选择性抑制剂。在转移性乳腺癌中，常用的小分子靶向治疗包括CDK4和CDK6抑制剂、PARP抑制剂以及PI3K抑制剂。
单克隆抗体（mAb）是一种专门设计的蛋白质，用于识别并结合癌细胞表面的特定标志物。例如，pertuzumab和trastuzumab是针对HER2蛋白的单克隆抗体，HER2在一些乳腺癌和结直肠癌中高度表达。这些抗体可以与多西他赛或拉帕替尼等药物联合使用，帮助提高HER2阳性转移性癌症患者的生存率和治疗效果。
单克隆抗体(mAb) 源于一个独特的亲本细胞，因此仅可结合单个表位。
近年来，癌症免疫疗法的进步为治疗提供了一个能够减少毒性和副作用的新模式。免疫疗法通过增强、激活和增殖患者的免疫细胞，从而调节肿瘤生长、改善肿瘤微环境（TME）、调整免疫系统功能、改变细胞因子水平以抑制肿瘤进展，并促使癌细胞凋亡。
免疫疗法近年来在临床应用上十分流行
基于ACT的免疫疗法为治疗转移性癌症提供了一种新方式。这种免疫疗法是为每个患者量身定制的。具体来说，通过在实验室中让T细胞针对肿瘤抗原进行训练、改造和扩增，可以制造出大量能够识别和攻击肿瘤细胞的T细胞。当这些T细胞被转移回患者体内后，它们就能帮助抑制和消灭癌细胞。
在ACT疗法中，使用了自然产生的T淋巴细胞或经过基因工程改造的T细胞来治疗癌症患者。目前临床上主要使用的是肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞受体修饰T细胞（TCR-T）这三种方法。TIL和TCR-T疗法能够靶向多种肿瘤抗原，并且在体内保持较长时间的活性，但它们的抗肿瘤效果中等，且可能带来较大副作用。CAR-T细胞能够精确地识别并杀死肿瘤细胞，具有很强的抗肿瘤能力，但其临床效果仍需更多证据来验证。
CAR-T和TCR-T疗法是ACT（过继性细胞疗法）中先进的治疗手段，它们利用患者自身的淋巴细胞来靶向各种癌症。值得注意的是，ACT疗法已经在多达40%的患者中实现了完全且持续的缓解。
然而，CAR-T细胞在治疗实体肿瘤时面临一个重大挑战，即肿瘤微环境（TME）的免疫抑制性。TME中往往存在大量抑制因子，比如TGF-β，这些因子会削弱CAR-T细胞的效果。相比肿瘤细胞的遗传异质性，TME中的基质细胞具有较高的遗传稳定性，这使得TME成为一个潜在的治疗靶点。
前临床研究表明，通过增强一些细胞因子的生长抑制和免疫刺激作用（如干扰素和某些白介素，如IL-2、IL-7、IL-12和IL-15），可以有效对抗癌症。同时，通过中和某些促炎和促进肿瘤生长的细胞因子（如TNF、IL-1和IL-6）的作用，也能抑制癌症的发展。
免疫治疗方法的进步和对TME的深入理解，为利用细胞因子网络在癌症治疗中开辟了新的途径
1983年，科学家成功克隆了IL-2基因，这一突破为IL-2药物的开发铺平了道路。诺华公司与Linigen合作开发生产了一种名为Proleukin®（阿尔德司利康）的重组IL-2药物，用于治疗转移性肾癌和黑色素瘤。
IL-2家族的细胞因子（例如IL-2、IL-7、IL-15和IL-21）对免疫细胞的生长和功能起着重要作用，但直接在全身使用IL-2会带来严重的副作用，比如低血压和毛细血管泄漏综合征。这些副作用限制了IL-2的广泛应用。因此，科学家们尝试将IL-2与抗体结合，使其能够直接作用于肿瘤部位，从而减少副作用。
除了IL-2，其他细胞因子如IL-12、IL-21、TNF-α和干扰素（IFN-α、-β和-γ）也被研究用于抗肿瘤治疗。这些细胞因子可以通过增强免疫系统对抗肿瘤，而不产生像单纯使用细胞因子时那样严重的全身性副作用。IL-21还被发现能够增强免疫细胞的杀伤力，并已在临床试验中作为一种单药疗法用于治疗转移性结直肠癌。
细胞因子在免疫系统中起着至关重要的作用，但直接使用它们进行癌症治疗仍然存在挑战。为了克服这些挑战，科学家们正在研究将细胞因子与抗体结合的融合蛋白，以便更精准地靶向肿瘤，减少副作用。另一个方法是通过基因工程改变细胞因子分子，使其更适合用于癌症治疗。这些努力正在推动细胞因子在癌症免疫治疗中的应用。
总而言之，肿瘤转移是一种复杂的疾病，不仅仅涉及单一的器官或基因异常，而是伴随着一系列的生物变化。因此，分析和治疗肿瘤转移时需要一种全面的、整体性的分析方法。
本文中，我们从多个角度探讨了肿瘤转移中的遗传变化以及可能的治疗干预措施。随着我们逐步将这些研究应用于临床，我们应该全面评估患者的整体健康状况。包括评估个体器官的健康、原发肿瘤与转移灶间的关系以及治疗可能带来的副作用。
将基因特异性的治疗与整体系统的方法相结合，可能是应对癌症转移最有效的策略。这种方法有望更好地管理和治疗肿瘤转移，提高治疗效果和患者的生活质量。随着癌症转移的不断研究进展，也许某一天人们就能完美控制住肿瘤的转移，极大延长人们的寿命！
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