逆转免疫老化？《细胞与分子免疫学》：南加州大学靶向调节细胞亚群，有效延缓免疫系统衰老
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作者：摩西 | 主编：摩西
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免疫系统的衰老问题一直是医学和生物学研究中的热门话题。免疫系统不仅在抵御外来病原体、预防感染和癌症方面起着关键作用，还与人体的长期健康和寿命息息相关。随着年龄增长，免疫系统的防御能力逐渐减弱，特别是在70岁以上的人群中，这种免疫功能的下降表现得尤为显著。
老年人的免疫系统衰退被称为“免疫衰老”（immunosenescence），其特征包括适应性免疫功能的削弱，先天免疫功能的过度激活，以及身体对新感染和疫苗的反应变差。这一现象不仅导致老年人更容易感染疾病，还使他们在患上癌症、自体免疫疾病等健康问题时，康复的速度减缓，严重时甚至增加死亡风险。
多年来，研究人员一直试图深入了解免疫系统衰老背后的具体机制。早期研究集中在免疫细胞生成减少以及T细胞、B细胞等适应性免疫细胞的逐渐衰退。
科学家们发现，造血干细胞（HSCs）的功能衰退可能是免疫衰老的核心驱动力之一。HSCs负责生成所有的血液细胞，包括免疫系统的细胞。在年轻的免疫系统中，HSCs能够保持平衡，生成适当数量的髓系细胞（如粒细胞、巨噬细胞）和淋巴系细胞（如T细胞和B细胞）。然而，随着年龄增长，HSCs的分化潜力逐渐向髓系细胞偏移，导致髓系细胞生成过度，而淋巴系细胞的生成则逐步减少。
这一发现为抗衰老领域的研究提供了新的方向。科学家们开始集中探讨如何通过调节HSCs的分化模式来恢复免疫系统的平衡，延缓免疫衰老，并提高老年人对疾病的抵抗力。正是在这样的研究背景下，南加州大学的干细胞科学家Rong Lu及其团队在2023年于《细胞与分子免疫学》期刊上发表了开创性的研究，题为“Age-associated imbalance in immune cell regeneration varies across individuals and arises from a distinct subset of stem cells”。这项研究通过对小鼠模型的大规模单细胞RNA测序，首次揭示了造血干细胞异质性在推动个体免疫老化过程中的核心作用，并为延缓免疫衰老提供了新的潜在靶点。
免疫系统的老化：从髓系到淋巴系的失衡
免疫系统老化的表现往往与髓系细胞（如粒细胞和巨噬细胞）生成增加，淋巴系细胞（如T细胞和B细胞）生成减少密切相关。随着先天免疫细胞的增多，适应性免疫功能衰退，导致老年人更易罹患感染、癌症及免疫系统失调的疾病。这种免疫失衡的现象可以用一句古话形容：“年年岁岁花相似，岁岁年年人不同”，尽管每个人都会经历衰老，但免疫系统老化的速度和方式因人而异。
Rong Lu团队通过精细分析发现，即便是在相同遗传背景和生长条件下饲养的小鼠，个体之间的免疫系统老化程度也存在显著差异。通过单细胞RNA测序，研究揭示了30%至40%的小鼠造血干细胞在老化过程中表现出髓系生成偏向，导致了更多的*先天免疫细胞生成，而不是*适应性免疫细胞。髓系细胞的增加可能加速免疫系统老化，导致髓系白血病等与衰老相关的疾病。这一过程的核心是干细胞亚群的分化倾向发生了变化，直接推动了免疫平衡的失调。
不同个体的免疫衰老开始时间不同
*编者注：先天免疫是快速且广泛的免疫反应，但缺乏特异性和记忆功能，主要依赖巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞等来迅速应对病原体。
适应性免疫则反应较慢，但能够针对特定病原体作出强大的反应，且具备记忆功能，依靠T细胞和B细胞在未来快速识别并清除相同病原体。
这两种免疫反应相辅相成，共同构建了机体对外界病原体的强大防御系统。
早衰与延迟衰老的比较
在这项研究中，研究人员首次详细探讨了不同小鼠的免疫系统老化速度差异。到30个月龄时，小鼠之间的免疫老化表现出明显的差异。一些早衰的小鼠中，髓系细胞数量相对于适应性免疫细胞大幅增加，表现出免疫功能的快速衰退。而另一组延迟衰老的小鼠则能够维持先天免疫细胞与适应性免疫细胞之间的平衡，这使得其免疫系统保持了较长时间的功能性和健康状态。
研究者Anna Nogalska及其团队通过基因表达谱的分析，揭示了特定基因在推动髓系细胞生成中的关键作用。例如，*Itga2b和Gata1等基因在早衰小鼠中显著上调，这些基因的活跃直接促进了髓系细胞的生成，减少了适应性免疫细胞的生成。
免疫衰老开始的变化与 HSC 的不同基因表达特征有关
*编者注：Itga2b（integrin subunit alpha 2b，整合素αIIb亚基）基因编码的是一种整合素蛋白质，该蛋白质主要在血小板和巨核细胞中表达。整合素是一类细胞表面的黏附分子，能够帮助细胞与细胞外基质或其他细胞相互作用。
在免疫老化相关的研究中，Itga2b的异常表达与髓系细胞的分化增加有关。髓系细胞如粒细胞、巨噬细胞是先天免疫系统的主要细胞类型，过度生成这些细胞会导致免疫系统失衡，适应性免疫细胞（如T细胞、B细胞）减少，从而加速免疫老化。
Gata1基因编码的是一种转录因子，即GATA1蛋白。它属于GATA家族的转录因子，这类蛋白质在调控基因表达中扮演重要角色，尤其是在造血过程中。
在免疫衰老的研究中，Gata1的上调与髓系细胞生成增加有关。髓系细胞（如中性粒细胞、巨核细胞）的过度生成会导致免疫系统对病原体的反应失衡，适应性免疫功能下降，从而加速衰老过程。Gata1通过调节巨核细胞（生产血小板的细胞）的生成和功能，在血小板相关疾病（如血小板减少症）中也扮演重要角色。
研究还发现，延迟衰老小鼠中与血液干细胞调节和响应外部信号相关的基因活性有所增加，可能通过这一机制抑制了髓系细胞的过度生成，进而减缓了免疫系统的老化。
单细胞克隆追踪与基因编辑
为了进一步探索干细胞分化的动力学，研究团队采用了单细胞克隆追踪技术。这种技术允许科学家追踪每一个造血干细胞的分化路径，揭示了不同亚群在免疫系统老化中的独特作用。研究中，54,559个免疫细胞的分析揭示了推动早衰的小鼠中，髓系生成相关基因如Lgals9、Nme1和Slc25a5的表达显著增加。这些基因的上调不仅导致了髓系细胞的过度生成，还加剧了适应性免疫功能的衰退，推动了免疫系统的加速老化。
通过*CRISPR基因编辑，研究团队成功验证了这些基因在推动免疫系统老化中的重要性。当科学家们敲除这些基因后，早衰的小鼠中髓系细胞生成明显减少，适应性免疫细胞生成增加，这使得它们的免疫系统逐渐表现出延迟衰老小鼠的特征。更为重要的是，这一研究结果表明，特定基因的调控不仅能够延缓免疫系统的老化，还可能逆转部分免疫老化现象。
敲除Lgals9、Nme1和Slc25a5基因，有助于延缓衰老
*编者注：CRISPR基因编辑是一种强大而精准的基因编辑技术，用于修改生物体的DNA序列。这项技术的全称是CRISPR-Cas9，它源自于细菌用来对抗病毒感染的一种天然防御机制。在实验室中，科学家们借用了细菌的这一防御机制，用CRISPR-Cas9来编辑任意生物体的DNA。
老化的分子根源
研究中提到的关键数据令人印象深刻。科学家们发现，在小鼠老化的过程中，大约30%至40%的造血干细胞亚群显示出对髓系分化的偏好，而这些亚群的分化失衡正是推动免疫系统加速老化的关键因素。通过对基因表达的解析，研究还发现了髓系生成的增强与适应性免疫细胞生成减少之间的直接关联。
通过克隆追踪和基因编辑，研究揭示了控制这一分化偏向的基因网络，例如Itga2b、Lgals9、Nme1和Slc25a5等。这些基因的表达变化推动了髓系细胞的过度生成，并导致了免疫系统的早期衰老。这些关键数据为靶向髓系生成相关基因的抗衰老治疗提供了有力的科学依据。
免疫系统老化的管理建议
这一研究的最大贡献在于其对未来免疫衰老管理的启示。Rong Lu及其团队提出，未来的抗衰老治疗可以通过靶向那些推动髓系分化的干细胞亚群，来有效延缓免疫系统的老化进程。具体而言，通过基因编辑或其他靶向调控手段，减少髓系细胞的生成，恢复适应性免疫细胞的平衡，可能是减缓免疫老化的有效手段。
研究还指出，通过抑制与髓系细胞生成相关的关键基因（如Itga2b和Lgals9），可以重新激活干细胞的适应性免疫生成能力，延缓免疫系统的衰退。这一策略可能为未来个性化的抗衰老治疗提供基础，通过精确调控基因表达，延缓免疫老化，减少与年龄相关的免疫缺陷和疾病。
总结而言，这项由南加州大学Rong Lu团队领导的研究为理解免疫系统的衰老提供了全新的视角。研究表明，特定的造血干细胞亚群在免疫系统老化中发挥着重要作用，推动了髓系和淋巴系细胞生成的不平衡。通过基因调控或靶向干细胞亚群，我们有望在未来实现对免疫系统老化的有效管理，延缓老年人群的免疫衰退，减少与衰老相关的疾病风险。
“流水不腐，户枢不蠹”，免疫系统的平衡和健康正如这句古语所揭示的道理，保持动态平衡是免疫系统健康的关键。
这项研究为未来开发个性化、精准的抗衰老疗法提供了重要的理论基础与实验依据。通过靶向特定的干细胞亚群，延缓免疫系统的老化进程，将帮助我们更好地面对衰老带来的挑战，为延长人类健康寿命开辟出新的可能性。
References：
Nogalska, A., Eerdeng, J., Akre, S. et al. Age-associated imbalance in immune cell regeneration varies across individuals and arises from a distinct subset of stem cells. Cell Mol Immunol (2024). https://doi.org/10.1038/s41423-024-01225-y
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