《Cureus》：晚期肝癌回输 NK细胞，联合Dc疫苗+Nivolumab治疗，仅6周明显改善Child-Pugh分级！
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作者：戴维 | 主编：摩西
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来自日本的一名晚期小细胞肝癌患者与他的医疗团队最近经历了一场漫长、艰难的抗癌旅程。几周前，他因反复腹胀来到医院就诊，并因大量腹水急诊入院。经过详细检查后，他被确诊为晚期肝细胞癌，还伴有多发性淋巴结、肺及骨转移。在传统医学领域，这样的病人基本是被宣判“死刑”了。
主管医生在电脑前指着他的检查结果说：“这就是你目前的肝脏状态。”图像中，一个庞大的肿瘤占据了肝脏的主要部分，伴随着严重的门脉高压和腹水。患者的肝功能指标十分糟糕，加之淋巴细胞比例较低，传统药物治疗非常困难，因此团队只能启动姑息治疗。
医疗团队没有放弃任何希望。他们马上着手制定了一套强化免疫治疗方案：他们将DC疫苗联合Nivolumab治疗，同时每三周进行一次NK细胞联合治疗，共三个疗程。
让人意想不到的是！仅仅到第六个疗程结束时，该患者的肝脏储备功能Child-Pugh分级显示已从最低的C级改善至A级。CT扫描结果同样振奋人心 -- 原发肿瘤和转移灶均显著缩小，腹水完全消失，肿瘤标志物显著下降···
在我们的免疫系统中，存在着一类与生俱来的免疫“战士” -- NK（Natural Killer，天然杀伤）细胞。与T细胞不同，NK细胞的“杀敌”能力不需要提前训练或识别特定抗原，而是像警觉的哨兵一样，直接依赖表面受体感知“异常分子信号”，以达到快速出击的目的。
天生的免疫杀手 - NK细胞
根据这个特性，NK细胞疗法被广泛开发，即从患者自体或异体内提取NK细胞，在体外激活并扩增后再回输患者体内，以达到精准识别、杀灭肿瘤细胞的目的。
目前，针对NK细胞疗法面临的巨大挑战 -- 在慢性疾病和晚期癌症中，NK细胞的功能往往会受到抑制，导致其无法发挥应有的抗肿瘤效力 -- 全球的研究团队正在从3大方向切入：一是通过基因工程增强NK细胞的杀伤力；二是开发新型免疫检查点抑制剂，解除肿瘤对NK细胞的抑制；三是联合多种免疫疗法，激活多条免疫路径以增强治疗效果。
NK细胞疗法进展
引文内来自日本东海大学的病例报告就是一次完美的“联合免疫疗法”。从患者接受治疗前的指标来看，他正处于HCC T4N1M1的ⅣB期，同时存在多发的淋巴结转移、肺转移和骨转移。患者的免疫系统也极其脆弱，淋巴细胞比例偏低（仅有10.4%），肝功能严重受损（AST、ALT比起正常值高了2-3倍），肝脏储备功能较差（Child-Pugh 仅为 C 级），这使得普通的药物治疗效果极差。
患者治疗前后的实验室检查结果
决定接受NK细胞疗法后，医疗团队先是分离了患者的白细胞用来提取随后NK细胞疗法所需要的原始NK细胞。2周后，患者接受了针对WT1和α-Galcer的树突细胞（DC）疫苗和Nivolumab（nivolumab为一种免疫检查点抑制剂）治疗。最初的四个疗程以每周一次的频率进行，随后改为每两周一次，计划总共进行七个疗程。此外，患者还将每三周接受一次联合自然杀伤（NK）细胞治疗，共三次。
横向平面CT显示合免疫治疗后病情好转，肝脏面积明显缩小，腹水消失
经过前3个疗程的联合免疫化疗，患者的表现状态就出现了显著好转，腹痛明显缓解、腹水逐渐开始消失。第六个疗程结束时，患者被转诊回原医院进行肝脏储备功能的复查，结果显示其肝功能已改善至Child-Pugh分级A级。CT扫描结果也显示，原发性肿瘤和转移性肿瘤的大小均有所减小，腹水现象彻底消失。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），患者的病情显示出部分缓解。
实验室指标方面，患者的肿瘤标志物也出现了显著下降，特别是维生素K缺乏诱导蛋白-Ⅱ恢复至了正常范围。此外，患者的白细胞总数和淋巴细胞比例也恢复到了正常水平。在肝功能改善的基础上，患者将在第七个疗程的联合免疫治疗后，开始标准化疗方案。这意味着患者的治疗开始逐渐得到医疗团队的掌控。
患者在给药时的初始状态,如冠状面CT扫描所示
这次的免疫联合疗法病例报告的意义在于为晚期肝细胞癌患者，尤其是体能较差且肝功能储备有限的患者，带来了新希望。在传统治疗无效或不适合的情况下，这种疗法不仅增强了抗肿瘤效果，还改善了患者的体能和肝脏功能，为年轻患者避免了残酷的困境。免疫联合疗法的优势在于，它能为标准指南推荐疗法不适用的患者提供一个重要的替代选择。
此外，自然杀伤（NK）细胞在识别和攻击肿瘤及病毒感染的细胞方面发挥着重要作用，还能维持和协调全身免疫反应。通过阻断免疫检查点通路，免疫治疗进一步增强了抗癌效果。
总的来说，这段研究又一次展示了免疫疗法在癌症治疗中的巨大潜力，其不仅提供了更广泛的治疗选择，也打破了部分传统疗法的局限。然而，它同时提醒我们在技术进步的同时，也要关注可及性与规范化。如何让更多患者在经济可承受的条件下接受个性化、精准的免疫治疗，这将是未来50年我们需要思考和亟待解决的问题。
References
[1]Nagai H, Chen H, Karube R, Koitabashi Y, Numata O, Yamahara K. Combined Immune Therapy Proves Effective in an Advanced Hepatocellular Carcinoma Patient With Poor Liver Reserve: A Case Report. Cureus. 2024 Aug 5;16(8):e66164. doi: 10.7759/cureus.66164. PMID: 39233947; PMCID: PMC11372508.
[2]Shanley M, Daher M, Dou J, Li S, Basar R, Rafei H, Dede M, Gumin J, Pantaleόn Garcίa J, Nunez Cortes AK, He S, Jones CM, Acharya S, Fowlkes NW, Xiong D, Singh S, Shaim H, Hicks SC, Liu B, Jain A, Zaman MF, Miao Q, Li Y, Uprety N, Liu E, Muniz-Feliciano L, Deyter GM, Mohanty V, Zhang P, Evans SE, Shpall EJ, Lang FF, Chen K, Rezvani K. Interleukin-21 engineering enhances NK cell activity against glioblastoma via CEBPD. Cancer Cell. 2024 Aug 12;42(8):1450-1466.e11. doi: 10.1016/j.ccell.2024.07.007. PMID: 39137729; PMCID: PMC11370652.
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