益生菌概念新突破！《细胞·代谢》：南方医科大学团队发现：特定肠菌+黄豆黄素 发挥抗炎作用，调节类风湿关节炎的炎症节律！
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作者：尼奥 | 主编：摩西
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朋友们，你们听说过类风湿关节炎（RA）吗？年轻的朋友可能确实没怎么听说，但对于中老年朋友来说，类风湿关节炎就像一个挥之不去的梦魇。这种慢性炎症性疾病会让关节像生了锈的机器一样，僵硬、疼痛，甚至行动不便。
最近，南方医科大的研究团队发现，肠道菌群和类风湿关节炎可能有着密切联系，饮食可以通过调节肠道菌群来影响炎症反应。换句话说，只要吃对了东西，可能就能帮你“缓和战局”，让这场关节的“持久战”不再那么痛苦。
类风湿关节炎（RA）是一种慢性、自身免疫性疾病，免疫系统表现为错误地攻击关节，导致关节红肿、疼痛、僵硬，尤其早晨症状明显，长期可能会引发关节畸形并影响其他器官。尽管其确切病因尚不清楚，但遗传、环境等因素还是与免疫细胞的失控有着很大的关系。例如，T细胞和B细胞释放一些炎性因子如TNF-α、IL-6来破坏关节组织。
类风湿关节炎作为一种免疫疾病，机制错综复杂
目前来看，临床上RA的治疗以控制炎症、防止关节破坏为目标，我们通常使用药物治疗、物理疗法和手术等手段帮助患者，患者还可通过调整生活方式和饮食进行日常管理来帮助减轻病情。这场关节的“内战”虽难以完全消除，但通过科学的管理可以实现长期控制，而饮食和肠道菌群或许是未来治疗的重要突破口。
类风湿关节炎的分期
最近，一项来自南方医科大学发表在《Cell Metabolism》期刊上的最新研究显示，狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）会通过其代谢产物黄豆黄素（glycitein，GLY）抑制SIRT5-NK-κB炎症轴，这一定程度上也是益生菌概念在新领域的突破和发现。
一、不同的饮食时间也能控制关节炎症 ？
研究团队首先研究了类风湿关节炎（RA）患者和健康人群的炎症变化，特别是看炎症是否像钟表一样有规律。研究团队对41位RA患者和30位健康对照者进行了监测，分别在四个时间点——半夜（00:00）、清晨（06:00）、中午（12:00）和傍晚（18:00）-- 测量了血液中的2种炎症指标：白细胞介素 6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。
结果发现，RA患者的这两种炎症因子水平比健康人群要高，而且这些炎症分子也像潮水一样有节奏地波动。尤其是在夜里，它们开始增加，并在清晨达到最高峰，随后在白天逐渐下降。
类风湿关节炎的炎症节律受到饮食时间的影响,并依赖于肠道微生物群
研究团队还对2组RA患者分别在早上（06:00-08:00）和晚上（18:00-20:00）取了关节液样本进行分析。结果发现，早上样本中的炎症表现更为明显：具体表现为中性粒细胞更多，巨噬细胞也更为活跃，炎症因子的水平也较高。这说明早上的炎症状态比晚上更严重。
为了进一步探讨炎症的昼夜规律，研究团队也使用了胶原诱导性关节炎（CIA）模型做了小鼠实验。小鼠和人类不同，它们是夜行动物，夜里活跃白天休息。实验显示，患有炎症的小鼠也有类似的昼夜波动：炎症在白天（它们的静息期）更高，而夜间（它们的活跃期）则减少。这说明炎症的规律真的和昼夜节律有关！
接下来，研究团队想看看是“光照”还是“饮食”影响了这种炎症波动。研究团队通过改变小鼠的光照和进食时间来观察效果。结果发现，改变光照模式并不会影响炎症的波动，光线变化似乎不是主要因素。然而，当研究团队改变小鼠的进食时间时，炎症的情况却产生了波动！这表明，饮食的时间才是真正影响炎症节律的关键。
二、饮食时间居然会影响肠道微生物群的“作息” ？
为了研究肠道微生物群如何响应不同的饮食模式，研究团队分析了肠道微生物的组成。结果显示，暗相喂养组和亮相喂养组在四个不同时间点的微生物组成存在显著差异。
通过对微生物群的昼夜节律进行分析，研究团队发现，两种摄食模式下的微生物在某些特性上表现出相似的变化。特别有趣的是，某些细菌属在暗相喂养和亮相喂养组之间的变化显示出大约12小时的时差，这说明改变饮食时间能直接影响微生物群的节奏。
研究团队还发现，随意喂养的小鼠在微生物组成和节奏上与暗相喂养组的小鼠相似，这反映了小鼠主要在夜间进食的习惯。
饮食时间诱导RA中肠道微生物群的昼夜振荡
接下来，研究团队调查了类风湿关节炎（RA）患者的肠道菌群是否也存在昼夜变化。从RA患者和健康对照者（HCs）收集了早上和晚上的粪便样本，并比较了它们的微生物组成。主坐标分析和丰富度分析显示，RA患者早晚样本之间的微生物组成差异显著。通过线性判别分析效应大小分析，研究团队识别出了几个在昼夜变化中表现出强烈波动的细菌属，尤其是副拟杆菌，在RA患者和CIA小鼠的炎症高峰阶段均显示出较高的丰度。
为了弄清楚哪些肠道微生物参与了饮食节律对RA炎症节律的调节，研究团队比较了在两种摄食模式下（光起后时间）不同的细菌属，并将其与RA相关的细菌属进行重叠分析。分析结果确定了三个潜在的细菌属：副拟杆菌属、拟杆菌属和乳酸杆菌属。在这三个属中，只有副拟杆菌属在两种饮食模式的炎症高峰和谷值时表现出显著的丰度差异。重要的是，P. distasonis还表现出昼夜振荡并受到饮食节律的影响，这表明P. distasonis可能是介导饮食时间对炎症节律影响的关键菌株！
三、狄氏副拟杆菌通过其代谢产物黄豆黄素抑制SIRT5-NK-κB炎症轴
这么说吧，这里所谓的狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）是一种肠道中的“好帮手”，它能代谢一些特殊的食物成分，比如类黄酮（如黄豆黄素），并产生具有抗炎作用的物质。在这个过程中，狄氏副拟杆菌使用其特有的“生物工厂” -- 也就是酶系统，把这些类黄酮分解成更容易吸收的活性物质，比如GLY，这是一种能帮助身体抵抗氧化和炎症的物质。
这里我们得插入聊聊类风湿关节炎涉及到的机制了，首先细胞内的SIRT5是一种负责去除蛋白质上乙酰基的调控因子，它能帮助细胞在面对各种压力时保持健康，同时还参与调控代谢和抑制炎症。而NF-κB则像是人体的“炎症开关”，一旦人体受到感染或压力，NF-κB就会被激活，引发一系列炎症反应。然而，过度的炎症开关也会带来问题，比如这次我们聊的类风湿性关节炎。
RA 患者在 P. distasonis-b-葡萄糖苷酶-GLY 轴上表现出昼夜振荡
回到刚才的GLY，GLY在狄氏副拟杆菌的代谢过程中被释放出来，能够通过增强SIRT5的活性来影响SIRT5-NF-κB通路。简单来说，GLY相当于按下了炎症的“刹车”，让SIRT5发挥作用，抑制NF-κB的激活，从而减少体内的炎症因子释放，帮助人体保持平衡的炎症反应。
总之，狄氏副拟杆菌就是通过代谢黄豆黄素等食物成分，激活了SIRT5，阻止了NF-κB的过度活跃。这一过程说明，肠道微生物不只是帮助消化食物，它们还能通过调控复杂的免疫通路，帮助我们对抗不必要的炎症，维持身体健康。
四、接下来怎么吃？
本次研究明确表明了类风湿关节炎（RA）患者的炎症确实和“肠道细菌作息表”有关。我们的肠道细菌是有昼夜节律的，也就是它们在一天中的活动状态会变化。当这种节律被打乱，比如因为轮班工作、不规律的作息或者不定时吃饭，就可能影响细菌的平衡，进而引发一系列健康问题。研究发现，RA患者的饮食时间能影响肠道细菌P. distasonis的作息，从而调控炎症反应。
未来，RA患者的治疗或许可以通过优化益生元或药物的服用时间，来配合肠道细菌的自然节律，从而获得更好的治疗效果，减少副作用。简而言之，合理安排饮食时间，或许真的能帮助缓解RA的炎症反应，让我们期待具体的方案能早日应用在临床治疗中吧！
References
[1]Ma F, Li Z, Liu H, Chen S, Zheng S, Zhu J, Shi H, Ye H, Qiu Z, Gao L, Han B, Yang Q, Wang X, Zhang Y, Cheng L, Fan H, Lv S, Zhao X, Zhou H, Li J, Hong M. Dietary-timing-induced gut microbiota diurnal oscillations modulate inflammatory rhythms in rheumatoid arthritis. Cell Metab. 2024 Sep 10:S1550-4131(24)00334-6. doi: 10.1016/j.cmet.2024.08.007. Epub ahead of print. PMID: 39260371.
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