CD（IF=38）| 2篇！中国科学院徐华强/谢欣/上海科技大学蒋轶揭示腺苷受体与内源性和合成激动剂结合的结构

iMedicines

腺苷(Adenosine, ADO)是天然核苷中含量最多的一种，广泛分布于人体的各个组织和器官中，调节多种生理和病理过程。

2022年12月28日，中国科学院上海药物研究所徐华强、谢欣、上海科技大学蒋轶共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Structures of adenosine receptor A_2BR bound to endogenous and synthetic agonists”的研究论文，该研究揭示了腺苷受体A2BR与内源性和合成激动剂结合的结构。

该研究展示了两个冷冻电镜结构，A2BR与内源性配体ADO结合，或与选择性激动剂BAY 60-6583结合，并分别在3.2 Å和2.9 Å偶联到修饰的Gs蛋白(本文命名为Gs)。这些结构为通过A2BR结合ADO提供了独特的见解，并为针对AR系统的药物发现的子类型特异性配体的设计提供了基础。

2022年12月21日，上海科技大学蒋轶研究员与中国科学院上海药物研究所徐华强研究员及蒋华良研究员合作在Cell Discovery 杂志在线发表题为“Insights into divalent cation regulation and G13-coupling of orphan receptor GPR35”的研究论文，该研究报道了G13偶联GPR35与抗过敏药物洛多沙胺结合的冷冻电子显微镜结构。该结构揭示了GPR35新颖的二价阳离子配位位点和独特的离子调控模式，并呈现出高正电荷结合袋和互补的静电配体识别模式，解释了GPR35结合酸性配体的杂乱性。GPR35 - G13复合物与其他G蛋白亚型偶联的GPCRs的结构比较表明，Gα13亚基α5螺旋的C端向受体核心显著移动，而GPR35 TM6的细胞质端向外位移最小。一个典型的“蛋氨酸口袋”有助于GPR35的G13偶联。总之，这项发现为二价阳离子调制、配体识别以及随后GPR35的G13蛋白偶联提供了结构基础，并为设计GPR35靶向药物治疗IBDs提供了新的机会（点击阅读）。

ADO的生理功能是由腺苷受体(ARs)介导的，它是A类G蛋白偶联受体(GPCRs)的成员。有四种ARs：A₁R、A_2AR、A_2BR和A₃R。ADO与A₁R、A_2AR和A₃R的亲和力相对较高(在纳摩尔范围内)，但与A_2BR1的亲和力相对较低(在微摩尔范围内)。经ADO激活后，A_2BR与Gs和Gq蛋白偶联，转导下游信号。A_2BR在多种类型的细胞中表达，包括免疫细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和各种肿瘤细胞，参与调节炎症、细胞生长、活性氧产生、心功能等。ADO/A_2BR信号通路在急性疾病模型中发挥组织保护作用，如心肌缺血、急性肺损伤等。它还与肌肉和棕色脂肪组织的调节有关，并显示出抗衰老和抗肥胖的潜力。

BAY 60-6583是一种有效的选择性A_2BR激动剂，具有心脏保护作用，并增加CD133或her2特异性CAR-T细胞中细胞因子的分泌，以消除肿瘤细胞。这些发现使A_2BR成为治疗心肌缺血、衰老、肥胖、癌症等的潜在药物靶点。

A_2BR的Cryo-EM结构（图源自Cell Discovery ）

在该研究中，这两个结构揭示了高度保守的ADO结合模式，并为ADO对A_2BR的低亲和力提供了一个潜在的解释。与ADO相比，A_2BR选择性激动剂BAY 606583与A_2BR具有相同的正位结合口袋，但表现出配体特异性识别模式。BAY 606583更深的插入导致了与A_2BR口袋残基以及6.51位缬氨酸的亲水性相互作用，这可能是BAY 60-6583对A_2BR高选择性的原因。此外，激动信号反映了激活后的家族构象变化，如TM3的半螺旋向上运动。总之，该研究发现为理解ADO与非核苷配体识别A_2BR和受体激活提供了基础，从而为针对A_2BR的药物设计提供了结构模板。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00503-1

内容为【iMedicines】公众号原创

禁止转载

iMedicines，专注于生物医学科研报道。

投稿事宜：[e-mail]

觉得本文好看，请点这里↓