警惕！多国暴发，儿童病床紧张
有许多病原体都会攻击人体的呼吸道和肺部，除了新冠病毒和流感病毒以及肺炎链球菌等，一种名叫“呼吸道合胞病毒”的病原体越来越受到关注。这个冬天，呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，下简称RSV）病例在欧美国家激增，大量患儿涌入医院，已导致多国儿童病床紧张。
RSV是造成婴幼儿急性呼吸道感染的主要病原体之一，研究显示，超过60%的幼儿急性下呼吸道感染及80%的1岁以下婴儿感染是由RSV引起。
公共卫生专家认为，新冠大流行期间采取的防控措施打破了病毒活动的周期性，RSV一度进入低活动状态。随着防疫模式调整，RSV与新冠共同流行无法避免，中国也不例外。
在2022年12月底举行的中华呼吸道合胞病毒论坛上，国家疾控局传染病防控司一级巡视员贺青华表示，目前我国尚没有开展大规模的、系统可持续的呼吸道合胞病毒的监测研究，对于呼吸道合胞病毒的疾病负担以及在我国的流行状况、流行规律等方面的情况，掌握尚不全面。应全方位加强这方面的调查研究、监测评价等工作，尽快全面掌握呼吸道合胞病毒的疾病负担及流行规律，加快推进疫苗、单克隆抗体在内的多种预防措施、技术的科研开发。
并非“新”病毒
去年第四季度，北半球步入冬季，欧美诸国面临新冠病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）三种流行病毒夹击。中国疾控中心病毒病所所长许文波表示，对于儿童来说，主要是RSV感染导致的冲击。
据美国疾控中心CDC的监测显示，截至2022年11月，美国RSV导致周住院人数已经达到过去五年的峰值，其中6月龄及以下的婴儿住院数是去年同期的3.8倍。RSV病例数激增，导致了儿科医院的床位的容量紧张，儿科ICU人满为患，美国的卫生数据显示，全美儿科医院床位占用率一度超过了78%，其中ICU的占用率超过了80%，升至疫情以来的最高。
实际上，RSV并不是近几年新发现的病毒，它的发现已有70多年的历史。
1956年，科学家在研究十几只出现感冒症状的黑猩猩时分离出了这种病毒，把它命名为“黑猩猩鼻炎因子”（chimpanzee coryza agent, CCA）。
一年后，1957年，另一些科学家从两名支气管肺炎和喉支气管炎患儿的鼻、咽分泌物中分离出两株相似的病毒。人们还从大多数学龄孩子的体内找到了针对CCA的一种特殊的抗体，于是，“黑猩猩鼻炎因子”就被正式改名为了呼吸道合胞病毒”。
“这是一个有一定历史的呼吸道病毒了。”南京大学公共卫生学院教授李有告诉记者，RSV并不是最近几年才开始流行，实际上在早期，RSV就已经在流行，只是限于检测手段，而未能大范围检出。呼吸道病毒核酸检测技术手段升级，成本降低，让人们对病毒的疾病负担有了更明确清楚的认识。
RSV给人类造成的疾病负担有多大呢？
RSV是引发儿童毛细支气管炎和肺炎最常见的病原体，它可以感染全部年龄段人群，并且一次感染后无法形成终身免疫，还可以反复感染。对于脆弱的婴幼儿、老年人和慢病人群，RSV更可能带来严重后果乃至引起死亡。
对于婴幼儿，RSV是引起婴幼儿急性下呼吸道感染的最常见病原体，95%的婴幼儿在出生后两年内均感染过RSV。尤其是6月龄以下，RSV导致肺炎住院的比例是肺炎链球菌的6.3倍。
中国是全球因RSV感染导致儿童下呼吸道感染（LRTI）人数最多的国家之一。估算的数据称，中国每天约有高达2500名儿童因RSV感染而住院治疗，且大多数RSV相关住院病例发生在足月出生的健康婴儿中。“从目前看，RSV的绝对负担还是比较高的状态，尤其是6月龄以下的婴儿。”李有说。
深圳市儿童医院教授申昆玲介绍，据估计，2019年在全球5岁以下儿童中，RSV造成了3300万例急性下呼吸道感染，360万儿童因此住院，还有26300人发生院内死亡（更多的人在院外死亡）。5岁以下儿童每50例死亡中，就有1例是0到6个月大的婴儿，每28例死亡中就有1例可以归因于RSV。
而从全球的分布看，RSV的疾病负担很大程度上是集中在中低收入国家。李有在2022年发表的一项研究中分析，很多RSV导致的死亡是发生在医院外，也就是说，这些病例尚未得到医生救治，就已经在社区家中死亡。这种情况很多就发生在低收入国家，尤其是医疗资源更紧张的非洲国家。
至于中国的情况，李有认为，“从中国的医疗资源和就诊情况看，中国的RSV死亡负担不会很高，比较接近发达国家的水平，但中国的RSV住院负担比较重。此前的估计是，5岁以下孩子的住院病例每年大概在62万-95万之间，绝对数字还是比较大的。”
另一方面，老年人的疾病负担也不能被忽视。许文波提到，老年人的RSV流行没有很好的监测，在国内的哨点监测也显现出老年人也有合并RSV导致疾病负担加重的现象，就像流感或新冠感染导致基础病加重，导致重症或者死亡。
多种呼吸道病毒的“共同流行”
过往经验表明，RSV在北半球的流行季通常始于10月或11月，可持续到次年4月或5月，高峰期一般出现在1月或2月。
RSV的传播途径与新冠病毒类似，主要通过空气飞沫以及直接接触传播，这也意味着防控隔离与保持社交距离等措施也会影响RSV的传播。南京医科大学公共卫生学院教授李有表示，从呼吸道病毒的流行特点来讲，在疫情防控“放开”的情况下，势必会有多种呼吸道病毒（包括RSV、流感、新冠）共同流行的状态出现。
“实际上，RSV一直在流行，只是未达到高峰的状态。”李有称，由于我国防疫放开的时机恰好在流行季期间，流行高峰具体何时到来并不是一件容易预测的事情。如我们今年可能没有看到RSV的流行高峰，那就很有可能这个高峰会出现在次年。
值得警惕的是，欧美近期正在经历的RSV暴发表现出了与大流行之前不同的特点。除流行季提前外，一篇发表在《柳叶刀儿童与青少年健康》上的文章显示，近期，在美国有更多的3岁、4岁和5岁的孩子因RSV感染患病住院。据相关研究，这可能是因为婴幼儿早期未感染过RSV的年龄稍大的儿童累积。
有学者形容此为“免疫债”，认为是长期的居家封控和防护措施延迟了婴幼儿接触病毒的时间，让部分婴幼儿背负上了“免疫债”。李有认为，中国也可能出现类似情况，由于种种原因此前未感染过RSV的婴幼儿可能会累积到下个流行季感染。
不过，也有人质疑“免疫债”的说法，认为在缺乏足够证据时，这是个危险的术语，可能导致人们抵制采用预防病毒的措施。并且它无法解释患儿数量激增的同时严重程度远超往常的现状。
在新冠大流行尚未结束之时，RSV流行高峰的到来无疑将给公共卫生系统造成更多一重的冲击。专家表示，采取有效的预防策略与防护措施十分必要。
“长效单抗”有望带来改变
同流感和新冠病毒不一样的是，RSV至今无有效疫苗，也无特异性抗病毒药物，这也是该病毒依然造成很大疾病负担的一个关键因素。正因此，李有表示，RSV对婴幼儿的健康隐患是不能忽视的。
疫苗曾被寄予了改变流行格局的厚望。不过，疫苗的研发却在期待中遭遇了一次重大挫折，上世纪60年代，一款RSV灭活疫苗在临床试验中造成了两名受试婴儿死亡。之后，RSV疫苗开发陷入长久停滞，一直到近几年才重新启动，并取得进展。
目前，有多款面向孕妇和老年人的疫苗正处在研发过程中，其中辉瑞和葛兰素史克的疫苗取得较大进展，已进入美国食品药品监督管理局（FDA）的审查。
虽然还没有疫苗上市，但是已有预防用的单克隆抗体在欧洲获批。
这可以作为一种“被动免疫”的策略，被动免疫并不激活婴儿自身免疫，而是直接将抗体输入婴儿体内，相当于给免疫系统尚未发育成熟的小婴儿找“外援”，以帮助其抵御病毒入侵。被动免疫有两种实现路径：一种是给婴儿注射单克隆抗体；另一种是通过给孕妇接种RSV疫苗使其产生特异性抗体，继而通过胎盘传输给胎儿。
值得一提的是，近期有一种单克隆抗体获批使用。2022年11月4日，欧盟正式批准赛诺菲与阿斯利康联合开发的一款长效单克隆抗体Beyfortus（nirsevimab）用于婴幼儿。nirsevimab可以广泛用于婴儿群体，既包括足月或早产的健康婴儿，也包括健康状况较为特殊的婴儿。
同时，它只需注射一剂就能在整个RSV流行季为婴儿提供保护。此前，仅有一种短效单克隆抗体帕利珠单抗（Palivizumab）用于预防RSV，然而该单抗药物的有效期只有一个月，一个流行季需要多次注射，因此仅用于高危婴幼儿。李有认为，nirsevimab的使用会使得RSV在预防上的格局有比较大的改变。
全国层面的监测网络仍待完善
从宏观层面来说，对于病毒的检测与监测也是不可或缺的环节，流行客观规律的发现对于制定防控策略有很大价值。
据悉，目前对RSV的检测常用的是抗原和核酸检测。抗原检测快速，和疾病的临床现症相关性较好，临床上应用广泛。而核酸检测通常更为敏感，但也可能会因为病毒变异脱靶而漏检。RSV经常与其他呼吸道病毒合并感染，或者共流行，急需与其他呼吸道病毒联合检测的多重检测试剂。李有表示，此前美国批准了一款新冠、RSV、流感的三联检抗原试剂盒，但由于成本原因未能广泛应用，但他认为，这种快速检测在疾病防控上有其价值，可以引导就医，从而开展针对性更强的处置。
小婴儿RSV感染的临床症状并不典型，具有迷惑性，很多RSV感染的婴儿并不出现发热，当感染累及下呼吸道，如支气管或肺部时，可能上呼吸道相关症状并不明显，只是表现出喘憋和呼吸不顺畅，容易被家长忽略。
李有指出，对于婴幼儿群体来讲，如果能比较早地得知是RSV感染，从就医或处置的角度来讲，针对性可以更强。
而从长远来看，我国需要建立更完善的覆盖全国层面的呼吸合胞病毒的监测网络。在2022年12月底举行的中华呼吸道合胞病毒论坛上，国家疾控局传染病防控司一级巡视员贺青华表示，目前我国尚没有开展大规模的系统的可持续的呼吸道合胞病毒的监测研究，对于呼吸道合胞病毒的疾病负担以及在我国不同地理区域的流行状况、流行规律等方面的情况，掌握尚不全面。
“应全方位加强这方面的调查研究、监测评价等工作，尽快全面掌握呼吸道合胞病毒的疾病负担及流行规律，加快推进疫苗、单克隆抗体在内的多种预防措施、技术的科研开发。”
据李有介绍，和流感相比，RSV还没有国家层面的监测系统，目前有一些地方性的参与流感监测的哨点医院，可以在局部地区开展其他一些病原体（包括RSV）的监测，但由于经费有限，其连续性和代表性尚不足。
从国际上来看，WHO在2016年就启动了基于流感监测的RSV监测试点，目前已经开展了2期。第一期包含了14个国家，第二期有7个国家。中国尚未加入。
在不久前的中华呼吸道合胞病毒论坛上，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所张燕研究员介绍，我国部分地区自2000年起就开展了RSV的监测研究，但是这些研究大多是针对单个地区的监测，不同研究所使用的监测方案和病例定义都不一样，导致不同研究之间的结果难以比较，且监测的连续性也很欠缺，无法形成全国性的连续监测数据。从2020年开始，我国来自临床、疾控和科研院所等各个领域的专家，发表了《儿童呼吸道合胞病毒感染诊断治疗专家共识》和《中国儿童呼吸道合胞病毒感染防治行动倡议》，在专家倡议下，我国针对全国层面的RSV监测网络（SEARCH-RSV监测网络）应运而生。
该网络由中国疾控中心病毒病预防控制所牵头，联合全国7大代表性地理区域的16个省市CDC和哨点医院，针对全人群进行RSV季节性、年龄分布和病毒变异特征的系统监测。但是，由于目前我国SEARCH-RSV监测网络才刚起步，专家认为，监测方案实施的统一性、监测的连续性以及实效性仍有待提高。
“SEARCH-RSV监测的目的和WHO的目的是一致的，就是要提高我们国家不同地区RSV相关住院负担的认识，来确定我们国家不同地区的RSV的流行季节、高危人群，还有RSV病毒株的变异情况。”张燕表示。
张燕还提到，此前，我国部分研究团队也已经开展了针对局部地区的监测，这些监测发现，在儿童当中RSV的检出率要远远高于流感。而老人当中的检出率要高于一般成人，但是比儿童还是要低。“对于老人，我们国家的数据比较缺乏，比较局限，更需要持续系统的监测研究。”
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责编 王萌审核 梁波
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