为大脑一生的变化绘制标准，让大脑疾病无处可藏

18世纪晚期，第一份与年龄相关的人类生长图问世，此后，作为参考标准，它成为了儿科医学中的基石。但对于人类大脑，尽管各式各样的研究层出不穷，但科学家们依然缺少一份类似的参考基准，用以评估大脑的发展与衰老。而今，精神疾病和痴呆目前已成为全球最大的健康问题之一。归其原因是大脑的异常发育，以及正常衰老过程中由神经退行性疾病导致的病理性大脑变化。因此，在这样的环境下，创建一份可用的大脑发展图表显得极为迫切。

实际上，随神经成像技术的发展，关于人类大脑的研究并不少见，我们也已经拥有了许多关于人类大脑与年龄相关的数据与发现。但不同研究针对的发展阶段、临床情况可能都不相同，使用的研究方法也并不一致，如何将海量的脑成像数据进行整合是一项巨大的挑战。同时，与诸如身高、体重等简单的人体测量数据不同，大脑的形态特征测量对于扫描使用的平台和序列以及数据质量的控制、预处理和统计分析都十分敏感。因此，任何一项大脑发展研究都会面对研究结论普适性的限制，这也为研究的整合提出了难题。

得益于越来越多的大规模数据收集的协作活动、神经成像数据处理的进步，以及经过验证的、可用于生物生长曲线建模的统计框架，来自英国剑桥大学精神病学系孤独症研究中心的伯利恒（R. A. I. Bethlehem）与来自美国宾夕法尼亚大学精神病学系的塞德利茨（J. Seidlitz）领衔的200余位科学家，对涉及101457名参与者、123984份磁共振（MRI）扫描结果的100多项研究进行了整合，涵盖了受孕后115天至100岁的大脑发育状况，绘制出了人类历史上首份大脑参考图表。

论文题目：

Behavioral and neural dissociation of social anxiety and loneliness.

DOI：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04554-y

01

大脑经历了怎样的一生？

在研究中，伯利恒等人采用了位置、规模和形状的广义可加模型（generalized additive models for location, scale and shape, GAMLSS）。该模型是一种针对非线性生长轨迹进行建模的稳健且灵活的框架。具体而言，他们主要使用GAMLSS对四种主要的大脑组织体积的MRI数据进行了拟合，包括大脑皮层灰质总体积（total cortical grey matter volume，GMV）、白质总体积（total white matter volume，WMV）、皮层下灰质总体积（total subcortical grey matter volume，sGMV）和脑室脑脊液总容积（total ventricular cerebrospinal fluid volume，CSF）。该模型不仅对于大脑表型的年龄变化进行建模，也对表型个体差异随年龄的变化进行建模。

根据绘制出的大脑生长曲线，他们发现，GMV自妊娠中期起急剧增长，到5.9岁达到峰值，之后随年龄呈近似线性的下降。WMV则自妊娠中期迅速增长至28.7岁，随后的50年内加速下降。sGMV介于GMV和WMV之间，增长峰值在14.4岁。CSF在2岁前呈增长趋势，30岁前呈平稳状态，缓慢线性增长至60岁时开始指数增长。针对个体差异，他们也发现，不同大脑组织个体差异在不同年龄时达到峰值（GMV：4岁，sGMV：青少年晚期，WMV：40岁，CSF：人生末期）。*

*注：更多结果可参见《何时是大脑的“人生巅峰”？》

R. A. I. Bethlehem et al., Nature

02

如何看待大脑生长图？

这项脑图研究一经发表便获得了极大的关注与赞誉，英属哥伦比亚大学（University of British Columbia）神经病学和神经伦理学教授朱迪·伊莱什（Judy Illes）评价道，“这绝对是神经科学和神经成像领域的一项重大进步。”

作为基准，脑图可以代表各种人群的均值水平，能为其他脑成像研究科学家进行标准化测量提供工具。科学家们可以借此使用一致的标准，权衡大脑生命周期中的任何时间点，并与同时期的人群均值进行比较。拥有这样的参考，也能够帮助研究者们探究人类大脑的结构、具备年龄特异性的特征、大脑随时间的发展所发生的变化以及不同疾病影响大脑的方式。

但它纯粹是为了研究而设计的，并不完美，也远未达到临床使用的水平。即使是在研究中，“基准”本身也暗示着普适性，脑图则为我们提供了大脑发展的许多“均值”。无论是大脑的各项指标，还是诸如身高体重等常见人体指标，它们总是遵循一定的分布。只不过“无可避免地，在整合或合并数据时，分布末端的人总是没有被充分代表。”

正如瑞士苏黎世联邦理工学院健康科学和技术学院的研究员马尔切洛·延卡（Marcello Ienca）指出的，脑图隐含的一种担忧是，发展任何新的人脑基准都可能面临神经多样性的医学化和歧视的风险。加利福尼亚大学洛杉矶分校（the University of California, Los Angeles）精神病学和生物行为科学学院的教授卢西纳·乌丁（Lucina Uddin）也评价道，“只是因为与同龄人相比，某个个体落在了轨迹中不适合的区域，这并不意味着会出现坏的结果。无论是针对大脑还是人类发展，成长轨迹都有许许多多的个体差异。”

J.T. Turbio

03

如何合适地使用脑图？

脑图让我们对于不同人群、不同时期的大脑状况有了更直观的了解，但如果不当使用，风险会随之而来。即使只在科学研究中使用脑图，道德忧虑也无法避免。杜克法学院（Duke Law School）法学与哲学教授妮塔·法拉哈尼（Nita Farahany）称这些图表“拥有为理解神经发展随时间的变化作出重要推动的潜力”，但也提到，如果研究者们比较不同人群、大洲以及文化之间的脑部特征时，伦理、社会方面的考量对科学研究也至关重要。

令人关注的另一大问题是：人们是否能够在脑图和其他特征之间建立关联，包括教育、人种和种族、就业状况和犯罪行为，尤其是脑图是否能和其他数据集结合。但我们必须意识到，脑图的跨领域使用可能延续或创造不准确的种族主义或基于性别的刻板印象，或主张对个人的歧视。

这个问题的答案早已有前车之鉴，例如，保险公司和企业雇主会借助基因数据，以客户或员工遗传上易患病为由，拒绝数以百计的人就业或购买保险。必须承认，脑图只是为我们提供了一种可能的参考，“我们不应该把这个工具视为圣杯，我们不想因为你的脑图，就说你不适合这份工作。” 宾夕法尼亚州立大学（Penn State University）工程科学和力学副教授、神经伦理学教授劳拉·卡布雷拉（Laura Cabrera）称。

无疑，脑图的出现为我们理解人类大脑发展提供了极大的便利，但大脑是复杂的，如何解读、应用大脑相关的研究结果都必须谨慎小心。对于科学家而言，“有专业知识的人有责任在模型的不道德使用加以警示”，神经科学也应加强与神经伦理学的合作，提出正确的研究问题、避免技术的不恰当应用。伊莱什建议开发伦理指南，明确工具在研究中的应用方式，以及其他敏感的研究问题的风险，包括与无关健康的人口统计学变量的长期关联，以及无需脑部扫描的人的大脑发展。

参考文献

https://www.statnews.com/2022/06/17/brain-reference-charts-questions/

Bethlehem, R. a. I., Seidlitz, J., White, S. R., Vogel, J. W., Anderson, K. M., Adamson, C., Adler, S., Alexopoulos, G. S., Anagnostou, E., Areces-Gonzalez, A., Astle, D. E., Auyeung, B., Ayub, M., Bae, J., Ball, G., Baron-Cohen, S., Beare, R., Bedford, S. A., Benegal, V., … Alexander-Bloch, A. F. (2022). Brain charts for the human lifespan. Nature, 604(7906), 525–533. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04554-y

作者：张旭晖 | 封面：Sergey Maslov

编辑：光影 | 排版：光影