识破抗焦虑药物损害认知的机制，能研发出副作用更小的药物吗？
“用手指把自己挂在悬崖上。”这是英国作家兼电影制片人乔恩·容森（Jon Ronson）对焦虑症的形容。紧张、失控、濒临死亡……十多年里，他一直与焦虑症相搏斗。
事实上，焦虑症的阴影已笼罩全球。据统计，全球焦虑症的累计患病率高达20%-30%，占全球疾病负担的3.3%，被世卫组织列为九大致残因素之一[1]。焦虑症具有患病率高、病程长、往往与其他疾病共病的特点，这极大增加了临床负担及其治疗难度。
插图：wattpad.com
药物治疗是治疗焦虑症的主要手段之一。典型的抗焦虑药物包括苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类药物两大类。目前，苯二氮䓬类药物是国内最常用的抗焦虑药。这类药物作用于γ－氨基丁酸（GABA）受体，具有镇静、催眠和抗惊厥等作用。苯二氮䓬类药物分为短效（咪达唑仑、三唑仑）、中效（艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮）和长效（地西泮、氯硝西泮），各有优劣[2]。但临床实践发现，长期使用这类抗焦虑药物会引发认知障碍、增高患阿尔茨海默病的风险[3]。这一副作用无疑限制了抗焦虑药物的使用，可其背后的机制尚不明确。
2022年2月，德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学神经病理学中心的约亨·赫尔姆斯（Jochen Herms）教授团队与马里奥·多罗斯特卡尔（Mario M. Dorostkar）教授团队在《自然-神经科学》杂志联合发文，揭示了长期使用抗焦虑药物如何导致认知障碍的——苯二氮䓬类药物之一地西泮（安定）通过作用于线粒体 18 kDa 转运蛋白（TSPO），减少了小胶质细胞树突棘的数量，最终损害认知能力[4]。
论文题目：
Long-term diazepam treatment enhances microglial spine engulfment and impairs cognitive performance via the mitochondrial 18 kDa translocator protein (TSPO)
DOI：
https://doi.org/10.1038/s41593-022-01013-9
01
长期使用抗焦虑药物如何引发认知障碍？
树突棘是神经元树突上的小突起，处于不断形成和消除的动态活动中。树突棘的可塑性是认知功能的结构基础。该研究组前期工作表明，树突棘的改变在认知障碍的病理过程中发挥关键作用[5]。因而，他们猜想长期使用苯二氮䓬类药物或许会影响树突棘，从而导致认知能力下降。
利用双光子成像技术，研究组连续监测了使用地西泮前后78天内小鼠特定神经元的树突棘形态。在给药过程中，可以观察到树突棘的形成受到抑制，树突棘的消除显著增多；相对于对照组，实验组树突棘的密度显著下降。停药后，给药1周的小鼠能在56天后回到初始的树突棘密度，但给药4周的小鼠无法回到初始水平。这表明使用地西泮治疗较长时间后，可能会对树突棘结构的可塑性造成不可逆改变。行为学实验（包括新物体识别测试、自发改变测试、开放场地测试等）进一步证实了地西泮会造成记忆和认知功能下降。
树突棘
MethoxyRoxy - Wikimedia Commons
地西泮等苯二氮䓬类药物的主要作用靶点是GABA受体GABAARs，但选择性抑制这一受体后，地西泮对树突棘可塑性的影响仍然存在。为了进一步证实这一现象，研究组使用转基因Gabra RRRR小鼠，它们拥有点突变后的GABAAR受体，改造后可以结合GABA，但不能结合地西汀。给予地西泮治疗后，在Gabra RRRR小鼠也观察到了树突棘密度下降。这说明地西泮诱导认知能力下降这一过程与GABA受体无关。
研究组猜测线粒体外膜蛋白TSPO或许参与了这一过程。用TSPO的配体XBD173特异性结合TSPO，同样可以观察到树突棘减少，且统计结果与地西泮的效果相似。在TSPO敲除小鼠中，不论剂量和给药时长如何，树突棘的形成和消除都不再受地西泮影响。
进一步研究发现，野生型小鼠经地西泮治疗后，TSPO蛋白在小胶质细胞的含量升高，而在其他类型的细胞中TSPO含量没有明显改变。实验组小鼠小胶质细胞的加工时间明显更长、体积更大。免疫学实验证实，这些小胶质细胞的溶酶体活性增强，能够吞噬、消除具有C1q蛋白沉积的树突棘。C1q是一个著名的突触修剪因子，能够增加树突棘的吞噬。
综上所述，长期使用地西泮，将导致小胶质细胞表达线粒体TSPO受体增多，进而使C1q蛋白水平升高。“通过这一机制，抗焦虑药物改变了小胶质细胞的正常活动，并间接改变了其周围的神经细胞的功能。看到大脑的局部免疫系统这样参与到大脑的整体功能之中，这一点非常耐人寻味。”共同作者理查德·巴纳提（Richard Banati）评论道。
Michal Jarmoluk
02
怎样更好地应对焦虑症？
这项成果最令人惊讶的地方在于，抗焦虑药物既能够直接作用于神经元，帮助我们镇静下来，也能够作用于神经免疫细胞，间接影响大脑认知功能。神经系统和神经免疫系统构成了一个相互作用网络，一同对环境刺激（如药物、又如各种外界信息）做出响应。
无疑，在应对焦虑症等精神障碍时，我们也需要这样一种系统视角，将神经免疫细胞与神经细胞的互动、神经系统与环境因素的互动纳入考量，以帮我们更全面地理解药物的效益与风险。选用何种药物、使用什么样的剂量、使用多长时间，是一个基于患者整体状态的决策。未来，个性化的数字监测结合大数据分析或许能帮我们在效益与风险取得更好的平衡。具体而言，可以根据患者的年龄、生理状态、用药后反应、一定年限内患阿尔茨海默症风险等多个维度的因素配置最佳的抗焦虑方案。除此之外，更直接地，我们是否有可能开发出副作用更小的抗焦虑药物呢？
在这项研究中，苯二氮䓬类药物通过作用于小胶质细胞的线粒体外膜蛋白TSPO引发阿尔茨海默病风险增高，而这是一条独立于其抗焦虑作用的途径。那么，或许可以从微观的分子层面入手，对药物结构进行特定的改造，使其不能与TSPO结合而保留其与GABA受体结合的能力，从而减少副作用而不影响其本身的抗焦虑作用。由此，分子层面和细胞层面的研究将有效地帮助我们研发有效且副作用更小的药物。然而结构的调整有无数种可能性，纯实验的方法难以做到定向改造与高效筛选，这就需要生物信息学手段来辅助结构设计和结果预测。
此外，在应对焦虑症的道路上，药物并非唯一的答案。循证心理疗法如认知行为疗法（CBT）是药物疗法的有效补充，甚至在一定程度上可以代替药物治疗。CBT的一个关键组成部分是暴露在恐惧的刺激下，以打破恶性回避，使得患者能够重拾对生活的控制感。另外还有基于心理动力学、人际关系等的其他疗法，这些治疗方法不仅能减轻焦虑症状，还能提高生活质量和功能。在不断探究机制与研发新药的同时，合理地综合现有的药物与心理疗法，将带我们走向更加精确、有效的抗焦虑之路。
参考文献
[1]GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators (2017). Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet (London, England), 390(10100), 1211–1259. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32154-2
[2]http://health.cnr.cn/jkgdxw/20171016/t20171016_523988712.shtml
[3]Barker, M. J., Greenwood, K. M., Jackson, M., & Crowe, S. F. (2004). Cognitive effects of long-term benzodiazepine use: a meta-analysis. CNS drugs, 18(1), 37–48. https://doi.org/10.2165/00023210-200418010-00004
[4]Shi, Y., Cui, M., Ochs, K., Brendel, M., Strübing, F. L., Briel, N., Eckenweber, F., Zou, C., Banati, R. B., Liu, G. J., Middleton, R. J., Rupprecht, R., Rudolph, U., Zeilhofer, H. U., Rammes, G., Herms, J., & Dorostkar, M. M. (2022). Long-term diazepam treatment enhances microglial spine engulfment and impairs cognitive performance via the mitochondrial 18 kDa translocator protein (TSPO). Nature neuroscience, 25(3), 317–329. https://doi.org/10.1038/s41593-022-01013-9
[5]Zou, C., Shi, Y., Ohli, J., Schüller, U., Dorostkar, M. M., & Herms, J. (2016). Neuroinflammation impairs adaptive structural plasticity of dendritic spines in a preclinical model of Alzheimer's disease. Acta neuropathologica, 131(2), 235–246. https://doi.org/10.1007/s00401-015-1527-8
作者：陶火| 封面：Michal Jarmoluk
编辑：光影 | 排版：Sheryl