抗AD药研风波不断，涉嫌造假是否意味死刑？

全球范围内，数千万人的生活因阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）一去不复返，无数学者和药企投身于抗AD事业之中，木薯科学（Cassava Sciences）作为一家创立二十余年的药物公司，在抗AD药物方面也投入颇多，其主打药物Simufilam是一种小分子口服药物，可以恢复大脑中已改变的支架蛋白filamin A（FLNA）的正常形态和功能，而FLNA的错误折叠则被认为在阿尔茨海默病中起到关键作用。然而，据报道，美国司法部已对木薯科学展开刑事调查，就在七月下旬，一名神经科学家曝光称，该公司在对实验性AD药物Simufilam的研究中似乎包含篡改的图像。

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Simufilam：抗AD药物新贵

AD是一种神经退行性疾病，初期主要表现为记忆衰退，随着病情的发展会升级至全面的认知功能衰退。β淀粉样蛋白沉积形成的斑块和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经元纤维缠结被认为是AD的两大特征性病理改变，对于前者，斑块的核心成分是Aβ，主要包含Aβ40和Aβ42。已有研究表明，细丝蛋白（filamin）可用于稳定可溶性Aβ42和α7烟碱乙酰胆碱受体（α7nAChR）之间的高亲和力相互作用，该作用会引发tau蛋白磷酸化和突出的功能障碍^{[1, 2]}。

Simufilam颇受关注，仅美国国立卫生研究院（NIH）就已为该药物的研发资助了数百万美元，不过，将Simufilam用于AD的历史并不长久，2020年该药物才被正式命名为Simufilam，尽管相关研究已开展多年。据报道，当应用于死亡的AD患者的大脑组织时，Simufilam能够导致细丝蛋白和Aβ42从α7受体上分离^[3]。与未治疗的小鼠相比，连续两月口服Simufilam的3xTg AD小鼠*减少了tau蛋白过度磷酸化、淀粉样蛋白和tau的沉积以及神经炎症，突触功能、筑巢行为、空间和工作记忆都得到了恢复。Aβ42会诱导细丝蛋白产生构象改变，促进细丝蛋白与α7及toll样受体的连接，使Aβ42具有毒性和炎症，而Simufilam可优先与改变的细丝蛋白结合，使其构象正常化^[4]。

*3xTgAD是一种常用的AD转基因小鼠模型

Simufilam，C₁₅H₂₁N₃O

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试验不停，质疑不断

自2017年以来，木薯科学针对Simufilam已进展了3期临床试验，但2021年起，该公司便不断遭到质疑。2021年8月，美国食品及药品管理局（FDA）收到匿名举报，称Simufilam的临床试验生物标志物数据以及之前的药物基础研究都存在研究不当行为。不久之后，许多独立的第三方科学家报告称与Simufilam相关的许多已发表研究以及会议论文中存在明显的数据操纵^{[5, 6]}。同年9月的声明中，除了承认会议海报的图片中有一处错误外，木薯科学否认了对不当行为的指控，坚持相关研究的数据分析和结论^[7]。期刊出版社也对相关研究展开了调查，2022年2月，Neurosciences期刊发文称2005年的研究并未发现数据操纵^[8]，而2022年3月，PlosOne撤回了木薯科学学术合作者、纽约城市大学Hoau-Yan Wang教授的5篇论文，其中2篇论文的共同作者均为木薯科学的员工。

对木薯科学的质疑并没有随着几篇论文的撤稿而落下帷幕。在2021年8月，田纳西州纳什维尔范德堡大学医学中心阿尔茨海默病研究员、医学博士马修·施拉格（Matthew Schrag）受Labaton Sucharow律师事务所雇佣，调查与Simufilam有关的科研不当行为。施拉格本人早先就公开批评过FDA批准开发抗Aβ药物Aduhelm，他自己的研究成果也与木薯科学的一些声明相悖，他十分担心参与Simufilam临床试验的志愿者遭受副作用危害，且AD病情无法好转。Labaton Sucharow律所的两名委托人是知名神经科学家，他们做空了木薯科学公司的股票*，在向FDA提交的诉状中，他们相信与Simufilam有关的一些研究可能是欺骗性的，但FDA于2022年2月拒绝了停止Simufilam临床试验的请求。

*做空指投资者预测股票价格将要下跌，将手中股票按市价卖出，等股票下跌后再买入，赚取中间差价。

施拉格数月的调查结果令世人震惊，2022年7月22日，他在《科学》杂志上发表的一篇文章中声称，木薯科学的研究、包括几十篇支持simufilam疗效的期刊文章中涉及篡改或重复使用的大脑图像，更震撼的是，他同时发现，16年前发表于《自然》杂志、奠定阿尔兹海默病研究根基的重要论文也涉嫌造假^[9]，而十数年来，美国国立卫生研究院（NIH）以及各大医药公司已在此基础上投入了无数财力人力。

https://www.science.org/

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质疑=死刑？

施拉格的调查几乎是秘而不宣的，他在《科学》杂志发文前并未透露自己举报人的身份，也避免使用“欺诈”等词汇对木薯科学发起公开批评，他所调查的“是已经出版的东西、公开的东西”，但由于无法获得，他未对研究的原始材料及数据进行审查。不过，施拉格认为，尽管有这些限制，他相信这些数据已经足够，但监管机构有必要仔细研究，以确保数据是正确的。

不过，针对Simufilam的3期临床试验依旧在进行，截至2022年5月，木薯科学已招募到120名参与者。然而，木薯科学股价已下跌逾九成。同时，不仅仅是美国司法部，《华尔街日报》报道称，美国证券交易委员会也已对木薯科学操纵研究结果的指控展开调查。在一些公开声明中，木薯科学相关负责人依然表现得十分强硬，如该公司总裁雷米·巴比尔（Remi Barbier）在对路透社的回应中称，目前公司没有收到任何指控，有关研究不当行为的指控是虚假的，“没有政府机构通知我们发现了研究不当行为或任何其他不当行为的支持证据，有充分理由认为没有证据支持对研究不当行为的指控。”

据巴比尔所说，木薯科学聘用了研究者对公司工作进行审核，向“许多外部调查机构提供了近10万页的文件”，同时要求纽约城市大学也进行调查，多方审核与调查的结果也表明目前“没有证据支持研究不当行为”。纽约城市大学宣称该校对于研究不当行为的指控是非常谨慎的，不过，该校的调查仍在进行。

我们是否应该立刻将木薯科学送上刑场？答案很可能还是未知。以施拉格的一项质疑为例，与木薯科学有关的、最有影响力的一篇研究2012年发表于《临床调查杂志》（The Journal of Clinical Investigation），该研究将胰岛素抵抗与AD和淀粉样斑块的形成联系起来。木薯科学科学家称Simufilam可减少胰岛素抵抗，他们针对已冷冻十年的死亡脑组织进行研究，将之部分解冻和切碎，据称可产生化学信号。施拉格和其他质疑者认为这违反了基本的神经生物学，他找不到任何可重复该结果的证据。该研究被引用超1500次，支撑了Simufilam的研发工作，施拉格向《临床调查杂志》提供了他对于十数幅研究图像的分析结果，但期刊称对高分辨率图像的分析并不支持施拉格的结论，并不再继续进行调查^[10]。

Konstantin Kolosov

施拉格的调查令世人震撼，木薯科学已然为此买单、遭受重创，相关的研究领域也风波不停。然而，Simufilam是否真的无法给患者带来福音，也许我们还需要拭目以待。

参考文献

[1] Snyder EM, Nong Y, Almeida CG, Paul S, Moran T, Choi EY, Nairn AC, Salter MW, Lombroso PJ, Gouras GK, Greengard P. Regulation of NMDA receptor trafficking by amyloid-beta. Nat Neurosci. 2005 Aug;8(8):1051-8.

[2] Wang HY, Li W, Benedetti NJ, Lee DH. Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors mediate beta-amyloid peptide-induced tau protein phosphorylation. J Biol Chem. 2003 Aug 22;278(34):31547-53.

[3] https://www.alzforum.org/news/research-news/novel-drug-knocks-av-synapses-reduces-toxicity

[4] Wang HY, Lee KC, Pei Z, Khan A, Bakshi K, Burns LH. PTI-125 binds and reverses an altered conformation of filamin A to reduce Alzheimer's disease pathogenesis. Neurobiol Aging. 2017 Jul;55:99-114.

[5] https://pubpeer.com/search?q=%22Hoau-Yan+Wang%22

[6] https://retractionwatch.com/2021/08/26/biotechs-data-supporting-alzheimers-trials-under-scrutiny/

[7] https://www.cassavasciences.com/static-files/d4083c4d-b4ad-4e27-a93d-edaeff13b608

[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306452221005789?via%3Dihub

[9] Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature 440, 352–357 (2006). https://doi.org/10.1038/nature04533

[10] https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

作者：张旭晖 | 封面：Konstantin Kolosov

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