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由于四面体碳构型稳定，因此碳的立体中心控制一直是现代合成化学的研究焦点。同时，三取代的氮、磷和硫化合物会发生棱锥型反转也是一种普遍的立体化学现象。然而，氧鎓离子（在一个带正电的氧原子上有三个取代基的化合物）的立体化学尚待开展。它除了作为活性中间体存在外，氧鎓离子在合成中的应用很少。氧原子作为唯一的立体化中心，目前并没有报道构型稳定的氧鎓离子的例子，这可能是由于氧锥体反转的势垒很低且具有较高的活性。

鉴于此，今日英国牛津大学（University of Oxford）Owen Smith,  Jonathan W. Burton & Martin D. Smith等在《Nature》上发表题为“Control of stereogenic oxygen in a helically chiral oxonium ion“的研究成果。

概述

研究主要报道了三芳基手性螺旋氧鎓离子的设计、合成和表征，其中通过几何限域，防止氧孤对电子的反转，以使其能够作为构型的决定因素。组合合成和量子计算方法描述了能够生成构型稳定和室温可分离盐的设计原理。研究证明了，反转势垒大于110  kJ/mol，并概述了获得这一反转势垒的合成工艺。该项研究，构成了手性非外消旋和构型稳定分子的唯一例子，其中氧原子是唯一的立体中心。

图文导读

三取代胺、膦和磺盐的锥体倒置是一个基本的立体化学过程，已被深入研究，导致理解影响其倒置势垒大小的因素。这使得大量构型稳定的手性膦(具有120-185 kJ/mol的反转势垒和磺盐(具有100-130 kJ/mol的势垒)的生成成为可能。叔胺中氮原子的反演具有相对较低的势垒(20-25kJ/mol)，量子隧穿对观测速率有很大贡献；这意味着制备具有立体氮原子的构型稳定的叔胺是特别具有挑战性的。然而，有许多双环胺的例子，如Tröger的碱基化合物、金鸡纳生物碱和其它化合物，其中氮的反演由于构象刚性而受到限制，从而能够获得含有立体氮的化合物(图1a)。相比之下，氧离子的研究就不那么发达了。对三价氧化合物的反转势垒的唯一经验测量是环氧化合物衍生的氧鎓盐化合物，其反转势垒为42 kJ/mol，大大低于在环境温度下保持构型稳定所需的势垒。因此，没有例子表明，对映体富集的氧离子中，氧原子是唯一的立体中心(图1b)。

图1 三取代杂原子的金字塔反转

作者最初选择了二苯并呋喃-氧杂蒽骨架进行研究，因为氧杂蒽骨架中的CH2质子可以作为报告基团，通过变温H NMR波谱测量反转势垒。作者用商业原料制备了功能化的氧杂蒽化合物6和7；它们与4,6-二甲基-2-溴苯胺交叉偶联得到联芳基化合物8和9。重氮化和分子内O-芳基化与氮的损失导致五环四氟硼酸氧铵化合物10和11的形成(图2a)。研究相比之下，氧鎓离子化合物只是作为一个短暂的物种被观测到，作者最初推断这可能是四氟硼酸反离子作为亲核氟源(Balz-Schiemann反应)的结果。

图2 第一代立体异构-@-氧化合物的合成路线和量子化学计算

有了这些信息，作者将注意力集中在含七环化合物的合成上，采用了与之前采用的策略相似的方法：将二苯并oxepine化合物13 (四步制得)与芳基硼酯化合物14交叉偶联，得到了产率为67%的含联芳基中间体。氢化反应得到化合物15，在标准条件下重氮并轻轻加热到30℃，以实现O-芳基化，并以75%的产率获得四氟硼酸氧铵化合物rac-16 (图3a)。用六氟磷酸钠进行反离子复分解，可使氧化铵离子化合物rac-17的产率达到56%。四氟硼酸氧铵化合物rac-16和六氟磷酸氧铵化合物rac-17是室温稳定固体，无需特别预防即可无限期储存。rac-16的结构由单晶X射线衍射研究(空间群P-1)证实，这说明了预期的oxepin环的折叠构象和原子围绕氧的金字塔式排列(围绕氧的角度之和为335.9o，图3b)。

图3 立体氧化合物的合成与结构研究

实验确定的化合物17和18的反转势垒(111.0-111.8 kJ/mol)与计算预测的势垒(117.0 kJ/mol)接近。该氧离子可逆对映体反应的计算反应能分布如图4a所示；这表明P-(R)OA的对映体化过程包括一个高势垒螺旋反演和一个与七元环相关的低势垒构象弛豫。螺旋反演的过渡结构(TS) B (Grel= 117 kJ/mol)在氧处具有倒金字塔的几何结构，尽管与GS A相比(h = 0.32 Å，围绕氧的角度之和为346.7o，而A为335.9o)。氧是三角平面的结构位于从A到B的反应坐标的更早位置；这也证明了O反演与分子螺旋手性的整体反演直接耦合。在TS B中，内部oxepin和外部C-O-C角都接近121o (图4b)，这表明氧原子周围的结构与GS相比发生了显著变化。

图4 含oxepin的氧鎓离子对映体转化的机理概述

小结

综上所述，该研究通过一种螺旋手性三芳基氧鎓离子的设计、合成和表征，实现了立体氧的控制。为了研究杂原子的身份如何影响反转势垒，作者对这类氧鎓离子及其氮类似物进行了计算研究。计算得到的三芳基氧鎓离子的反转势垒系统地高于三芳基胺离子。这可以根据杂原子重杂化的阻力来解释，杂原子重杂化在氧离子中更大。对于氮类似物，反演TS结构中存在较大的孤对离域。这与对二氢二苯并oxepine氧鎓(ΔG‡inv= 117.0 kJ/mol)和二氢二苯并oxepine (ΔG‡inv= 99.7 kJ/mol)体系的计算一致，表明势垒高度既取决于环结构提供的几何约束，也取决于杂原子的同一性。

参考文献

Owen Smith, Mihai V. Popescu, MadeleineJ. Hindson, Robert S.Paton,Jonathan W.Burton& Martin D.Smith

https://doi.org/10.1038/s41586-023-05719-z