时空日报 | Nature Medicine：性别依赖性的APOE4中性粒细胞-小胶质细胞相互作用驱动阿尔茨海默病中的认知障碍

大家好，欢迎观看《时空日报》第249期。本期介绍的时空/细胞组学相关研究文章共计2篇。以下是应用时空云平台STOmics Cloud的StereoCopilot模块生成的文章概要，并辅以人工审核，供了解参考。

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性别依赖性的APOE4中性粒细胞-小胶质细胞相互作用驱动阿尔茨海默病中的认知障碍

Sex-dependent APOE4 neutrophil-microglia interactions drive cognitive impairment in Alzheimer's disease

Nature Medicine; IF: 58.700; DOI: 10.1038/s41591-024-03122-3

内容概要：

① 在探索阿尔茨海默病（AD）遗传风险的道路上，APOE4基因再次成为焦点。作为AD最强的遗传风险因素，女性携带者的风险比例尤为突出。传统针对淀粉样蛋白斑块的研究显示，非APOE4基因型的男性患者治疗效果有限，仅展现出轻微改善。为了深入剖析这一性别差异背后的机制，研究人员采用了前沿的单细胞转录组学技术，结合多重流式细胞术，对两性中不同APOE变体的细胞进行了全面分析。通过两个独立的AD女性APOE4携带者队列的严格验证，发现了一个新的中性粒细胞亚群，这些细胞与认知障碍之间存在着紧密的联系。

② 这一特定中性粒细胞亚群（主要表现为IL-17⁺）在认知受损的女性APOE ε4携带者的血液中显著增多，并伴随着向AD大脑的异常浸润。同时，研究人员观察到这些中性粒细胞及其对应的小胶质细胞中，白细胞介素（IL）-17和IL-1的共表达基因模块表达显著上调。这一表型不仅揭示了疾病进展的新线索，也为理解AD的病理机制提供了新的视角。

③ 进一步的研究发现，APOE4女性中的IL-17⁺中性粒细胞通过上调免疫抑制细胞因子IL-10和TGFβ以及免疫检查点（如LAG3和PD-1），加速了免疫衰老过程，从而促进了AD的病理发展。然而，当我们在中性粒细胞中删除APOE4基因时，这种免疫抑制表型得到了有效缓解，小胶质细胞对神经变性的反应能力也得以恢复，进而在AD小鼠模型中限制了斑块病理的进展。

④ 在机制层面，研究人员揭示了APOE4中性粒细胞中上调的IL-17F与小胶质细胞中的IL-17RA之间的相互作用。这一互作轴通过抑制神经退行性表型的诱导，对AD的病理过程产生了深远影响。当阻断这一互作轴时，AD小鼠的认知功能得到了显著改善。这一发现不仅为APOE4女性携带者的AD治疗提供了新的靶点（即IL-17F），也为未来开发更加精准、有效的治疗方案奠定了坚实基础。

APOE4人类小胶质细胞中性别依赖性的中性粒细胞脱粒信号

疾病研究：阿尔茨海默病（AD），多重流式细胞术， scRNA-seq，中性粒细胞;  Rosenzweig N, Kleemann KL, Rust T, et al.; Ann Romney Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

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皮质杏仁核巩固了通过社交方式传播的长期记忆

The cortical amygdala consolidates a socially transmitted long-term memory

Nature;  IF: 50.500; DOI: 10.1038/s41586-024-07632-5

内容概要：

① 社会交流，作为生物界中不可或缺的生存策略，深刻指导着个体的决策过程。其中，食物偏好社会传播（STFP）作为一种独特的生态记忆范式，揭示了动物如何在社会环境中通过观察学习，从同伴那里获取理想食物的气味信息，并据此形成长期记忆。然而，尽管STFP现象广泛存在，但其背后关于食物偏好记忆如何被获取、巩固和存储的具体机制，至今仍笼罩在神秘的面纱之下。

② 最新科学研究揭示了这一谜团的关键一环。研究表明，皮质杏仁核后内侧核（COApm）在这一过程中扮演了核心角色，它通过整合来自社会和感觉嗅觉的双重信息输入，成为了长期STFP记忆巩固的“计算中枢”。尤为重要的是，当研究人员阻断COApm内特定电路的突触信号时，STFP记忆的巩固过程被选择性地阻断，而这一过程并未对记忆的获取、存储或回忆能力造成任何影响。这一发现凸显了COApm在记忆巩固过程中的独特地位和重要作用。

③ 进一步的研究还揭示了COApm介导的STFP记忆巩固的复杂机制。该过程不仅依赖于来自副嗅球的丰富突触输入，还通过向前嗅核的突触输出实现信息的传递与整合。尤为引人注目的是，STFP记忆的巩固过程需要蛋白质合成的参与，这强烈暗示了基因表达机制在其中的关键作用。

④ 为了深入探索这一机制，科学家们采用了高精度的单细胞和空间分辨转录组学技术。结果显示，在STFP记忆形成的过程中，COApm区域发生了显著而独特的基因表达变化，这些变化与突触结构的重构过程紧密相关。这一发现不仅为我们揭示了记忆巩固过程中的分子机制，也为理解大脑如何处理和存储社会传播的信息提供了新的视角。

STFP 选择性地激活与AOB形成突触连接的COApm中的神经元

其他研究：食物偏好社会传播（STFP），长期记忆，皮质杏仁核，scRNA-seq，空间转录组; Liu Z, Sun W, Ng YH, Dong H, Quake SR, Südhof TC.; Department of Molecular and Cellular Physiology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA.

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审校 | 赵芳

题图 | 彭卫

排版 | 小飞鱼

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