脓毒症合理液体复苏（2021）
摘要
输液是脓毒症支持性治疗的基石。目前的指南建议对脓毒症的液体复苏采用程序化的方法，尽管缺乏强有力的生理或临床证据来支持它。最初和正在进行的液体复苏都需要仔细考虑，因为液体超负荷已被证明与死亡风险增加有关。初始液体复苏相对于等渗盐水更倾向于平衡晶体液，因为后者与降低肾功能障碍的风险相关。传统上选择的复苏目标，如乳酸升高，充满了局限性。对于感染性休克的发生或诊断，需要进行的血流动力学评估，以确定补液是否有益。当最初的液体治疗不能达到血压目标时，早期使用血管活性药物和住进重症监护应该比反复输液更有利。
脓毒症的特点是对感染的全身炎症反应不适应，导致器官功能障碍。2017年，全球估计发生了4890万例病例。从最初的早期目标导向治疗到拯救脓毒症运动，液体治疗在脓毒症的治疗中发挥了核心作用。尽管目前的指南推荐液体治疗的标准化处方，但这一建议并没有得到强有力的临床或生理数据的支持。因此，了解脓毒症患者使用液体的基本原理是至关重要的。
脓毒症的普遍意识在专业和非专业领域都有了相当大的提高。随后，公共和私人保险公司都开发了以脓毒症为重点的指标，强调液体管理的标准化方法。医院医生发现自己处在处理脓毒症的最前线，因此，彻底掌握静脉(IV)输液的原理是非常必要的。选择使用哪种静脉输液、输液量和时间是关键的决策点。这篇综述讨论了脓毒症中输液治疗的细微差别。
一、脓毒症液体治疗的基本原理
液体治疗的首要目标是增加心室前负荷。如果心脏处于Frank-Starling曲线的陡峭部分，预计增加前负荷会导致心输出量的增加(图1)。在脓毒症中，心室前负荷可以通过两种不同的机制减少：血管内容量耗竭和静脉扩张。这两个因素都会导致静脉回流和前负荷下降。血管内衰竭可能是由实际的液体丢失引起的，如胃肠道感染引起的腹泻、呼吸急促以及出现厌食和口服摄入不足。此外，由于毛细血管渗漏，一些血管内容量可能转移到组织间隙。细胞因子介导的血管内皮损伤导致液体从血管内向血管外渗出。
图1.Frank-Starling关系示例，说明了液体反应性评估的重要性。在上心功能曲线(绿色实线)上，如果患者从A点移动到B点，额外的预负荷将转化为更高的每搏输出量，从C点移动到D点时，增加的幅度较小。心功能曲线较低的患者从A点移动到B点时，每搏输出量会有轻微的增加，但从C点到D点时则不会。超过该点的额外补液可能会导致器官充血和不良后果。
脓毒症心室前负荷减少的第二个原因是静脉扩张，增加了静脉容量，从而导致血液在静脉中瘀滞。这些机制的相对作用可能因患者而异。客观地说，真正的血管内耗竭的患者将最大限度地受益于液体治疗，而血管升压治疗可以帮助逆转静脉扩张。这些区别在临床上是非常困难的，而且在个别患者中往往有明显的重叠。
二、初始复苏
随后的多中心研究无法复制Rivers试验中看到的好处。例如，基于3-ARM方案的早期感染性休克治疗(PROCESS)试验显示，与常规护理治疗相比，基于方案的治疗(EGDT或非EGDT)没有死亡率益处。前瞻性多中心影像研究评估胸痛(Promise)试验类似地显示EGDT与常规治疗相比没有死亡率益处。澳大利亚脓毒症评估中的复苏(ROISE)试验也比较了EGDT和常规治疗，干预组的患者最终接受了更多的液体、输血和多巴酚丁胺。总体而言，与通常的治疗相比，EGDT并没有降低90天的死亡率。随后，2016年脓毒症存活指南取消了EGDT的推荐，而是基于证据质量较低，强烈建议使用30mL/kg液体复苏。然而，重要的是要注意，这里描述的3个试验的参与者在登记前都至少摄入了2L液体，大多数人也已经接受了抗生素治疗(表)。
表：脓毒症和感染性休克患者液体治疗和复苏靶点的关键研究汇总
最近的一项随机对照试验，简化严重脓毒症方案2(SSSP2)，研究了赞比亚脓毒症和低血压患者复苏方案的效果。值得注意的是，这一人群主要是HIV阳性，这可能会限制研究结果的外部有效性。在干预组，先输注2L等渗晶体液，然后在接下来的4小时内再输注2L。与常规治疗组相比，干预组患者的累积输液中位数增加了1.5L。尽管干预组乳酸清除率更好，但干预组的死亡率比常规组高15%。
液体超负荷可能导致更糟糕的结果有几个病理生理原因。广义上，这些可分为血管内充血的血流动力学后果和组织水肿的不良影响。肺水肿的影响更为明显，尤其是伴有急性呼吸窘迫综合征的患者。系统性充血的表现可能更隐蔽，但鉴别是至关重要的。肾充血降低肾灌注压，可能导致急性肾损伤；高CVP值与肾损伤风险和死亡率增加相关。肠道水肿可能导致腹内压升高和肾灌注进一步减少。液体超负荷的各种不良后果强调了个体化治疗的潜在益处。
三、液体选择
胶体的使用没有强有力的证据支持，而且与较高的成本相关，因此讨论将集中在晶体的选择上。等渗溶液和主要不良肾脏事件(SMART)试验是一项在5个重症监护病房中进行的随机试验，在不同的患者群体中比较生理盐水和平衡晶体(乳酸林格氏)。这项试验表明，使用平衡晶体可以减少30天的主要不良肾脏事件(死亡、新的肾脏替治疗或持续性肾功能不全)。对在医疗重症监护病房登记的SMART脓毒症患者进行的二次分析证实了这一发现。此外，接受平衡晶体治疗的患者死亡风险较低(调整后的优势比为0.74；95%可信区间为0.59至0.93)，以及不接受肾脏替代疗法和无血管升压药治疗的天数增加(调整后的优势比为0.74；95%可信区间为0.59至0.93)。
用0.9%氯化钠积极复苏可能导致高氯性酸中毒。在临床前模型中，高氯血症已被证明能引起肾血管收缩，这可能是生理盐水导致急性肾损伤发生率增加的原因。根据现有证据，除非极少数情况下，如需要纠正的低钠血症、神经损伤患者或并发代谢性碱中毒，否则平衡晶体应优先使用。
四、脓毒症的复苏目标及液体治疗的作用
在讨论脓毒症的复苏目标时，在认知上要区别休克和低血压。休克可以被描述为氧气输送或利用的整体受损状态。另一方面，低血压是一种血液动力学问题，即全身血压降至重要器官(如心、脑、肾)自我调节潜力的临界限度以下。血压正常(或高)的休克是可能的，比如血压正常的心源性休克。此外，麻醉引起的低血压通常使用血管活性药物治疗，但这些患者通常不符合休克的标准。人们普遍认为脓毒症患者动脉张力降低，可能导致低血压。脓毒症也可以通过不同的机制引起休克。总体而言，脓毒症复苏的目标应该是纠正低血压和组织缺氧。
临床上，液体治疗最常见的诱因是低血压。正如前面强调的，有液体反应性的液体治疗将导致心输出量的增加。虽然心输出量的增加会导致血压的增加，但在动脉张力降低的情况下，这种影响会变得迟钝。当然，这是脓毒症的常见情况。在治疗动脉张力降低的患者的低血压时，使用液体复苏无效的情况并不少见。为此，如果最初增加前负荷不能缓解低血压，应立即考虑血管加压治疗。及时开始血管加压治疗与改善预后有关。在脓毒症休克复苏早期使用去甲肾上腺素(Censer)试验中，与标准治疗相比，早期使用去甲肾上腺素在6小时内显示出更高的休克缓解率和更低的肺水肿发生率，尽管在死亡率方面没有统计学上的差异。这也得到了前瞻性观察研究的支持，在该研究中，早期使用去甲肾上腺素可以增加感染性休克的心脏前负荷和心输出量。
虽然血压很容易测量，但现有的血流灌注标志物并不精确。最常用的灌注标志物是血清乳酸水平。这种做法的固有假设是，乳酸水平升高是由于组织缺氧引起的厌氧糖酵解增加所致：A型乳酸酸中毒。除上述机制外，所有导致血清乳酸水平升高的原因均被认为是B型乳酸酸中毒。有重要证据表明，脓毒症的几种途径可能导致B型乳酸酸中毒。例如，β-2受体被内源性肾上腺素刺激，导致丙酮酸的循环产生，从而导致乳酸的过量产生。因此，脓毒症相关性乳酸酸中毒被认为是反映疾病严重程度的指标。很可能A型和B型乳酸酸中毒都在脓毒症中起作用。
ANDROMEDA-SHOCK试验是一项多中心研究，比较了毛细血管充盈时间指导的复苏策略和以乳酸为基础的复苏策略，其主要结果是全原因28天死亡率。这项研究无法检测到两种策略在结果上的显著差异；然而，一项针对毛细血管再充盈时间的贝叶斯分析表明，在以毛细血管再充盈时间为目标时，死亡率更低，器官功能障碍恢复更快。重要的是，同一研究的另一项分析显示，如果登记时毛细血管再充盈时间正常，基于乳酸的复苏与更高的死亡率之间存在关联。这一发现对目前试图使脓毒症和感染性休克患者的乳酸正常化的做法提出了质疑，尽管还需要进行验证性研究。如果选择毛细血管再充盈时间作为复苏目标，则应像最初的试验那样系统地进行。首先，用玻璃显微镜载玻片用力按压食指的腹面，直到皮肤变白，然后保持按压10秒钟。然后，释放并测量颜色恢复正常的时间。毛细血管充盈异常时间定义为超过3秒。除了低血压，液体治疗的第二个触发因素是休克的证据，正如前面提到的灌注标志物检测到的那样。直观地说，液体可以改善灌注的机制是通过增加心输出量来实现的，因为心脏对前负荷有反应。一项对脓毒症和感染性休克患者的回顾性分析显示，在最初的3小时而不是更晚的时间补液与死亡率的改善有关。对ANDROMEDA-SHOCK试验的进一步分析在这方面提供了重要的见解。
有趣的是，在研究中的424名患者中，只有242名(57.1%)在基线时液体反应良好。4小时后，424名患者中只有48名(11.3%)仍有液体反应。推而广之，我们可以合理地假设，大多数住院患者在急诊科最初复苏后不会有液体反应。此外，液体疗法未能增加心输出量(即对无反应者)，由此产生的血液稀释实际上可能减少氧气输送。面对持续的低血压或休克，应认真考虑及早转到重症监护病房进行及时的血管升压治疗。
五、确定液体反应性的基本原理
液体反应性通常被定义为接受血管内容量扩张后心输出量的增加。即使在资源丰富的重症监护病房中，要确定患者的这一点也是具有挑战性的。液体反应性测试包括两个连续步骤：增加心室前负荷和测量每搏输出量或心输出量的变化。心室前负荷可通过100ml至500ml的快速液体输注或被动抬腿(PLR)来增加；PLR是在半卧位进行的，患者的腿被动抬高至患者上方45度，持续30至90秒。这一操作已被证明可以动员大约300ml的静脉血液，从而增加心脏的前负荷。明显的优点是PLR不需要外输液。每搏输出量或心输出量应在PLR前、操作中和患者恢复直立体位后测量，以确保其恢复到原值。值得注意的是，在严重低血容量和腹内高压的情况下，动员的血量可能较低，导致假阴性。
一旦心室前负荷增加，下一步就是测量心输出量的变化。积极反应通常被认为是心输出量增加10%。本质上，这是对心脏在FrankStarling曲线上位置的测试(图1)。血压或心率的变化不应用作替代测量，因为它不能提供足够的准确性。这凸显了评估液体反应性的主要问题：进行可靠的动态心输出量监测。床旁超声检查可能是实现这一目标的最有效工具。无创性心输出量监测仪也是一种选择，尽管在重症监护病房或手术室外不能常规使用。
床旁超声可用于实时估计心输出量。这项技术包括测量左心室流出道的大小，并在收缩期间使用脉冲多普勒对左心室流出道的速度-时间积分(VTI)进行采样。这两个数据点的组合将为临床医生提供估计的每搏量。然后，这可以乘以心率，得到心输出量。这种方法的主要缺点是需要先进的培训和经验来恰当地操作和解释它。另一种可能更可行的方法包括使用颈动脉多普勒来监测VTI，并评估对预负荷增加的反应。据报道，大约15%~26%的心输出量(CO)用于脑灌注。因此，颈动脉血流的趋势预计将与CO趋势相关，因此可以作为替代方法。这种方法很有吸引力，因为需要的图像更容易获得，尽管总体来说，它的证据基础较小。
也许最常用的液体反应性指标也是最不准确的：下腔静脉(IVC)的塌陷率。在自主呼吸患者中，下腔静脉基线大小和吸气时的塌陷程度已被证明主要用于估计中心静脉压。然而，自主呼吸患者的下腔静脉下腔静脉塌陷性并不能有效地预测液体反应，自主呼吸缺乏标准化可能是主要原因之一。另一方面，CVP本身并没有显示出能提供任何有关液体响应性的有用信息，因此不应用于此目的。
确定液体的反应性是要确定是否考虑补充额外的液体。脓毒症低血压和休克(FRESH)液体反应评估(FRESH)试验中的患者被随机分成两组进行液体反应评估(通过无创性心输出量监测)，结果显示净液体平衡较低，对肾脏替代治疗或有创机械通气的需求较少。尽管在72小时时，不同组之间的液体管理只有不到2L的差异，但这种差异还是被证明了。
总体而言，液体应该以一种简化的、生理学目标导向的方式给药，就像这里所描述的那样。因此，如果纯粹是为了治疗脓毒症或感染性休克，住院患者维持静脉输液没有明确的理由；这可能会导致累积更高的液体平衡，而没有明显的血流动力学益处。
图2详细介绍了本综述中概述的液体管理的综合方法。
图2.对有脓毒症、低血压或血流灌注不良体征的住院患者提出液体管理方法。*在急性肾损伤的情况下，尿量可能是一个不可靠的复苏指标，请谨慎使用。CRT、毛细血管充盈时间、CO、心输出量(超声心动图或无创监护仪测量)；下腔静脉(IVC)；PLR(被动抬腿试验)；SV(每搏输出量，监测方式与心输出量相同)。
六、结论