幽门螺杆菌根除治疗对胃肠道微生态影响

幽门螺杆菌根除治疗对胃肠道微生态影响的研究进展

本文来源：中华消化杂志, 2022,42(3) : 213-216. 

肠道微生物约占人体微生物的78%，在人体中起着保护、营养、参与物质代谢，以及营养物质消化和吸收等作用。肠道菌群较显著的特征之一是稳定性，肠道菌群失衡会对人体健康有显著影响。近年来多项研究结果显示幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)根除治疗对胃肠道微生态具有短期或长期的影响。我国H.pylori平均感染率为59%。越来越多的研究显示益生菌作为根除H.pylori的辅助治疗手段，能减少根除治疗后肠道微生态的波动，促进肠道菌群变化，使之尽快恢复到基线水平，从而提高肠道菌群多样性。本文就H.pylori与胃微生态，H.pylori根除治疗对胃肠道微生态短期、长期的影响和对不同人群的影响，以及减轻H.pylori根除治疗对肠道微生态影响的策略的研究进展进行综述。

一、H.pylori与胃微生态

胃由于其低pH值(0.9~1.5)环境曾被认为无菌，自Marshall和Warren于1983年从胃黏膜活体组织中成功分离出H.pylori，人们才逐渐认识到胃内有外部微生物定植的可能性。微生物组学观察到一个非H.pylori微生物群落，即人类胃微生物群，其与胃黏膜、胃液等生活环境构成胃微生态，是胃微生态的核心。Bik等通过16S核糖体DNA基因测序技术分析、鉴定了23例胃活体组织检查标本的细菌，共发现128种细菌，其中10%的细菌种类为新发现，提示胃内的细菌种类与口腔和食管内细菌种类不同，胃内可能具有独立的生态系统。就微生物负荷而言，胃中的微生物负荷远低于结肠或小肠，胃中细菌有1×10²~1×10⁴个菌落形成单位(colony forming unit，CFU)/mL，而结肠中的细菌为1×10¹⁰~1×10¹² CFU/mL，这与胃内极酸条件密切相关。Vuik等对整个胃肠道黏膜微生物进行研究发现，随着胃内到肠道的微生物负荷的增加，细菌的多样性也增加，上消化道以变形菌门和厚壁菌门为主，而下消化道中厚壁菌门和拟杆菌门的丰度更高。

多数研究显示H.pylori感染能够引起胃微生态失调。Klymiuk等报道了H.pylori感染对胃微生物群的影响，H.pylori阳性患者的胃微生物群中以H.pylori最为丰富，乳酸菌、链球菌、不动杆菌、普氏菌和拟杆菌属的丰度显著减少。25%~30%的H.pylori感染者会出现不同程度的胃肠道疾病，如消化不良、慢性胃炎、消化性溃疡、胃恶性肿瘤等。在"H.pylori是一种致病菌"的观点被广泛认同的同时，持否定观点的声音依然存在——H.pylori可能是人类微生物群中普遍的、甚至有益的组成部分之一。最早提出这种理论的是Blaser教授，他认为部分H.pylori无害，甚至是有益的，因此无需根除。而美国Helicobactor杂志主编Graham教授以读者来信的形式反驳了Blaser教授——唯一好的H.pylori就是死的H.pylori。事实上，大量研究证实Graham教授的观点是正确的。早在1985年Marshall吞服H.pylori后引起急性胃炎即证明了其致病性，满足Koch法则，该法则是验证病原体是否为致病因素的最严格标准。H.pylori不是一种人体共生细菌，更不是一种益生菌。

二、H.pylori根除治疗

对胃肠道微生态的短期影响

根除H.pylori可提高胃内微生物多样性，恢复胃微生态稳态。He等对10例H.pylori阳性患者行14 d四联根除治疗，结果显示在根除后第24周胃内微生物的多样性明显高于根除前和根除后第4周。在细菌组成方面，在H.pylori阴性的研究对象中，胃内微生物主要为厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门；在H.pylori阳性患者中，胃内微生物多样性显著下降，H.pylori是最丰富的菌群；以上结果表明根除H.pylori可以部分恢复H.pylori所致的微生态失衡。另一项来自我国香港的研究表明，7 d H．pylori根除治疗亦可使细菌多样性增加，并使其他细菌的相对丰度恢复到与无H.pylori感染个体相似的水平。目前关于根除H.pylori对胃微生态影响的研究较少，且现有研究都集中于短期观察，这可能与需在内镜下钳取胃黏膜导致研究样本不易获取有关。

关于根除H.pylori对肠道微生态影响的研究较多，其中以采用三联疗法、含铋剂四联疗法相关研究居多，也包括伴同疗法、杂合疗法和二联疗法等。就短期影响来看，不同根除方案对肠道微生态的影响相似：根除H.pylori疗程刚结束时的肠道微生态较根除前变化明显，短期(根除后1~6个月)内肠道微生态与基线仍有不同，但是与根除治疗前相比仍有恢复趋势。Jakobsson等采用奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素三联方案进行为期7 d的H.pylori根除治疗，结果显示根除前粪便菌群主要为厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门和变形菌门，根除治疗后即第8~13天细菌的多样性较根除治疗前明显下降，其中放线菌门占比明显降低。与三联疗法相关研究结果相似，含铋剂四联疗法根除H.pylori也同样显示根除疗程结束后肠道微生物群多样性和相对丰度明显下降，且在短期内可恢复至基线水平。He等研究发现H.pylori阳性患者的肠道微生物多样性高于正常对照者，并且在根除治疗后第4周多样性趋于下降；与正常对照者相比，H.pylori阳性患者肠道微生物中变形菌门、放线菌门的相对丰度明显增加。Liou等对比了三联疗法、伴同疗法和含铋剂四联疗法3种H.pylori根除方案对肠道微生态的影响，结果显示与基线水平相比，3组在根除治疗后2周肠道菌群多样性均显著降低，但三联疗法组肠道菌群多样性在2个月后得到恢复，而伴同疗法组和含铋剂四联疗法组均未恢复。这提示三联疗法可能对短期肠道微生态的影响更小。Hsu等对12例H.pylori阳性患者采用反向杂交根除方案，结果显示根除治疗后(第2周)粪便菌群中厚壁菌门和放线菌门的相对丰度均降低，而变形菌门的相对丰度增加，但这些变化在第8周时恢复至基线水平。Horii等将H.pylori阳性患者随机分为以伏诺拉生为基础的7 d三联疗法组和二联疗法组，结果显示与基线水平相比，在治疗后1和8周，三联疗法组患者肠道菌群的α多样性和β多样性均显著降低，但二联疗法组与基线水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。此外，三联疗法组患者肠道菌群中放线菌门、柯林斯菌属和链球菌属的相对丰度发生显著变化。

无论是三联疗法、含铋剂四联疗法，还是伴同疗法、杂合疗法、二联疗法等，均可对肠道微生态产生明确的短期影响。不同方案对肠道微生态的影响程度不同，三联疗法对肠道微生态的影响小于含铋剂四联疗法和伴同疗法，且二联疗法对肠道微生态的影响较三联疗法更小，这可能与应用抗生素少、对肠道微生态干扰程度低有关。今后仍需开展更多高质量研究来进一步探讨不同根除方案对肠道微生态的影响及其机制，为临床优化治疗方案提供依据。

三、H.pylori根除治疗

对胃肠道微生态的长期影响

目前关于根除H.pylori对胃肠道微生态长期影响的研究较少，相关研究也是基于三联疗法、含铋剂四联疗法、伴同疗法、杂合疗法等。多数长期(根除后至少6个月)研究显示，根除H.pylori后肠道微生态的多样性较基线水平无明显变化，但在某些属水平细菌的相对丰度上会存在差异。然而，Liou等研究发现，三联疗法组患者在根除治疗后1年肠道菌群的α多样性和β多样性均得以恢复，但伴同疗法和含铋剂四联疗法组并未完全恢复。He等研究显示，H.pylori根除治疗的患者在观察6个月后肠道菌群的α多样性与根除前相比显著增高，β多样性与治疗前相比也有差异，但与健康对照组相似，厚壁菌门和放线菌门的相对丰度较治疗前增高，而拟杆菌门和变形杆菌门的相对丰度降低。上述研究结果提示根除H.pylori的长期安全性，三联疗法对肠道微生态的长期影响可能更小，但更多方案对肠道微生态的长期影响及其具体机制需要进一步研究。

四、H.pylori根除治疗

对特殊人群肠道微生态的影响

Maastricht Ⅴ共识提出根除H.pylori可能会损害正常的胃肠微生物群，导致短期不良临床结局，为避免长期不良临床结局，胃肠微生态不成熟(婴幼儿)或不稳定(老年人、免疫缺陷患者等)者需谨慎考虑是否行根除治疗。

目前专门针对根除H.pylori对儿童和青少年肠道微生态影响的研究较少，有限的研究结果显示根除H.pylori对儿童和青少年肠道微生态的影响与成人相似。Zhou等对6~18岁的H.pylori阳性患者资料进行分析，结果显示在根除疗程结束后，粪便菌群的多样性变化较为明显，第6周有恢复至基线水平的趋势，第52周已完全恢复至基线水平。在肠道菌群的组成方面，根除治疗后第2周厚壁菌门和拟杆菌门的丰度均较根除前下降，而变形菌门的丰度较根除前增高；该课题组同时观察到一些代谢途径的变化，如碳水化合物代谢和能量代谢的基因表达水平下降，这些功能变化可能归因于肠道微生物群失调，但其潜在机制有待进一步探讨。Gotoda等对8例H.pylori阳性青少年患者采用7 d三联疗法进行H.pylori根除，结果显示肠道菌群的多样性在根除后第1周下降，但是在2个月时基本恢复至基线水平。Zhou等近期评估了三联疗法、序贯疗法、含铋剂四联疗法和伴同疗法对儿童肠道菌群的短期和长期影响，结果显示在根除后第2周，4组肠道菌群的α多样性均较基线水平明显降低；序贯疗法、含铋剂四联疗法和伴同疗法组肠道菌群的一些改变持续到了根除后第6周，但这些变化在根除后第52周均全部恢复至基线水平。以上研究结果说明，根除H.pylori可导致儿童和青少年肠道菌群短暂失调，而这些改变在根除H.pylori 1年后基本恢复，证明了根除H.pylori在儿童和青少年人群中具有长期安全性。相较于成年人，儿童和青少年的肠道微生态脆弱、稳定性低，需要对H.pylori根除治疗后肠道微生态的动态变化进行更多的观察研究。

老年人常合并基础疾病、用药较多，往往有多种抗生素用药史，且肠道免疫功能会随着年龄的增长而下降，因此，以抗生素为基础的H.pylori根除治疗更容易对肠道微生态产生影响。目前关于老年人根除H.pylori的研究大多集中于有效性和安全性方面，针对H.pylori根除治疗对肠道微生态影响的研究甚少。陈渝萍等对40例老年功能性消化不良患者采用7 d三联方案进行H.pylori根除治疗，根除后拟杆菌、双歧杆菌、梭菌、乳杆菌和消化球菌的丰度较治疗前均明显降低，肠杆菌的丰度较治疗前明显增高；产气真杆菌、消化链球菌、普梭杆菌、肺炎致病性链球菌属、屎链球菌对头孢噻吩、红霉素、庆大霉素、四环素、环丙氟哌酸等的耐药率较治疗前增高，并出现多重耐药，提示根除H.pylori对肠道菌群可能产生长期影响。老年人肠道生理功能随着年龄的增长逐渐减退，一些有益菌如双歧杆菌、乳杆菌等的丰度降低。陈渝萍等的研究显示，40例患者中有1例患者在H.pylori根除治疗后出现大量白念珠菌生长，2例患者有大量金黄色葡萄球菌生长，说明在老年H.pylori阳性人群中，耐药菌更易从外界摄入、定植并大量繁殖。这可能与老年人肠道屏障功能的下降和长期应用抗生素破坏肠道微生态稳定有关。因此，在老年人行H.pylori根除治疗中需要掌握其完整的抗生素用药史，还应开展更多的研究对H.pylori根除治疗中老年人肠道微生态的波动进行观察，从而为减轻波动程度与预防波动发生提供临床指导。

其他胃肠道微生态不稳定的人群，如免疫缺陷(先天性免疫缺陷、病原体感染、长期服用免疫抑制剂、使用细胞毒药物、接受放射治疗和化学治疗等)患者对H.pylori根除治疗的耐受性降低，但目前尚缺少对该类人群在H.pylori根除治疗后肠道微生态变化的研究，仍需要在H.pylori根除治疗前进行获益-风险评估和个体化处理。

五、减轻H.pylori根除治疗

对肠道微生态影响的策略

近年来越来越多的研究显示，H.pylori根除方案中添加益生菌作为辅助治疗能减少根除治疗后肠道微生态的波动，促进菌群尽快恢复到基线水平，提高肠道菌群的多样性。张明和等对含铋剂四联疗法联合嗜酸乳杆菌辅助治疗的方案进行研究，结果显示与单纯四联疗法相比，无论是根除同期添加嗜酸乳杆菌还是四联疗法结束后添加嗜酸乳杆菌均对肠道微生态有积极影响，根除后添加嗜酸乳杆菌的方案更有利于提高肠道菌群的多样性，而根除治疗同期添加嗜酸乳杆菌的方案较根除后添加方案在调节有益菌增长、减少潜在致病菌方面的效果可能更佳。Tang等在含铋剂四联方案基础上添加屎肠球菌和枯草芽孢杆菌，结果显示与基线水平相比，在根除治疗后第2周，益生菌组和单纯四联疗法组患者肠道菌群的α多样性和β多样性均发生了显著改变，但均在第8周恢复至基线水平。H.pylori根除治疗导致了志贺菌、链球菌等有害菌丰度的增加，但补充益生菌后可以迅速减少这些有害菌的丰度，增加芽孢杆菌和乳酸菌等有益菌的丰度。儿童、老年人和其他肠道微生态不稳定的人群，在行H.pylori根除治疗后肠道菌群失衡可能更严重且自我恢复能力较弱，容易出现各种肠内和肠外疾病，因此，更有必要补充益生菌。然而，不同研究中所应用的益生菌种类、剂量、添加时机(根除前、根除后或根除同期服用)和疗程等不统一，并且肠道微生态受人种，地域差异，以及患者心理状态、健康状态等影响，研究结果可能会存在差异。

六、展望

随着H.pylori根除治疗的普及和人们对其在胃肠道微生态中重要作用的认识，H.pylori根除治疗对胃肠道微生态的影响越来越受到重视。H.pylori根除治疗对胃肠道微生态的长期影响还有待更多高质量的研究证实。对于肠道微生态不稳定的老年人群与其他肠道微生态多样性和丰度下降的人群，H.pylori根除治疗是否会对胃肠道微生态造成长期的影响需要得到重视和进一步研究。此外，在H.pylori根除治疗前需常规评估患者胃肠道微生态的平衡和稳定状态，针对高危人群选择对胃肠道微生态影响小的根除方案或在根除方案中添加有循证依据的微生态制剂可能会是一种合理的策略。然而，在不同地域、不同人种中添加何种微生态制剂，以及添加的时机、剂量和疗程等需要进一步研究评估。

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