消化系统神经内分泌肿瘤诊治难点和热点

引用: 汤琪云, 王峰, 刘云. 消化系统神经内分泌肿瘤诊治难点和热点 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(14) : 977-981. 

摘要

       神经内分泌肿瘤（NENs）起源于全身弥漫分布的神经内分泌细胞，临床上易误诊、漏诊，给临床诊治带来巨大困难，严重影响其预后。本文将从NENs的实验室及病理检查、内镜诊治、生长抑素、免疫检查点抑制剂、肽受体放射性核素治疗等方面介绍NENs诊治的难点和热点，旨在为NENs早诊早治、中晚期高级别NENs的规范化诊治提供思路，为临床多学科专家对NENs综合处理提供更多策略。

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一系列起源于全身弥漫分布的神经内分泌细胞的高度异质性的肿瘤。尽管传统认为NENs是罕见的肿瘤，但其发病率在过去几十年中大幅增加，达到6.98例/10万人年。大多数NENs起源于胃肠胰腺（55%）及肺支气管（30%）。虽然大多数NENs生长相对缓慢，但其组织学等级和分化程度与它们的临床行为密切相关。广泛的解剖学分布和组织学特征（肿瘤分化、增殖率、生长抑素受体表达、是否分泌激素等）、患者零散就诊于消化、肿瘤、外科、内分泌等多学科、缺乏系统规范化的诊治流程，给临床诊治带来了巨大的挑战，也是近年来受到业界越来越多关注的研究难点和热点。

一、激素分泌水平检测及症状控制

根据其产生激素（即胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、血管活性肠肽或生长抑素）、肽或神经递质（即5-羟色胺）的能力，NENs可分为功能性（约20%）和非功能性两个部分。这些激素或肽类的过度分泌与特定的临床综合征有关，例如胃泌素瘤（顽固性溃疡、痉挛性腹痛、大量腹泻）、胰岛素瘤（顽固性低血糖）以及胰高血糖素瘤（游走坏死性红斑、高血糖、精神症状）等，还有更为罕见的遗传综合征占比不足5%，如多发性内分泌腺瘤（MEN）1型、2型、林-道综合征等。然而，这些多种多样的激素分泌水平的检测在国内大多数医院并未常规开展，对其诊断带来了很大的困难；激素所引起的纷繁复杂的临床症状的控制目前仍是一个难点。

二、NENs新型血清学标志物的探索

NENs传统血清学标志物是嗜铬颗粒A（chromogranin A，CgA），CgA诊断的敏感性最高，约为43%-100%，但其水平易受到其他因素的干扰，如抑酸药物、肝肾功能障碍、心血管疾病和其他非胃肠道肿瘤等。由于目前并无公认的商用试剂盒可以检测CgA，所以临床需要开发试剂盒，并探索更敏感而准确的血液生物标志物。

循环基因转录产物PCR分析（NETest）在我国还没有走向临床，是液体活检的一种，通过检测NENs患者全血中的肿瘤mRNA，反映了基于肿瘤基因组信息的生物学特征，为患者提供精准化个体诊疗。前期有研究NETest法确定了51个NENs相关候选标记基因实时监测疾病状态，较常规影像学的改变早1年，而这种NETest是用分数来表示的；也有研究报道一种基于NENs代谢组和生长因子信号组基因水平的NETest预测商数对肽受体放射性核素治疗（peptide radioreceptor therapy，PRRT）疗效预测的准确率可高达89%。NETest有助于准确诊断NENs，对小肠、胰腺及支气管肺部NENs的诊断准确率分别为93%、94%、95%，敏感性明显高于CgA。虽然NETest显示了巨大的临床诊断及预测价值，但目前仅限于研究阶段，并未开展大规模临床研究进行证实，是未来研究的焦点。

三、神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）G3和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）的鉴别诊断

在病理诊断方面，G3级NET与NEC的鉴别无疑是最大的难点。根据2019 WHO第5版胃肠/肝胆胰神经内分泌肿瘤分类分级标准，NET G3与大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）无论在核分裂像活性及Ki-67增殖指数方面，两者都有交叉重叠，唯一可行的鉴别点是形态学的分化程度。NET G3强调肿瘤细胞示高分化形态，核分裂像及Ki-67表达具有异质性，不同区域之间差别较大；而LCNEC为低分化形态，Ki-67表达多为均一高表达。另外，不同分子遗传学标记物的表达可有助于鉴别诊断，如DAXX、ATRX、MEN1突变多见于NET G3，而Rb1缺失、TP53突变更常见于NEC。

四、消化内镜在NENs中的应用

1. 以内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）为主流的内镜手术方式在NENs治疗中的价值：

根据已有各项研究及各大指南推荐，ESD适用于直径<20 mm、没有穿透固有肌层、无远处转移的胃肠道NENs。对于已经发生远处转移的患者，如果原发和转移病灶均可切除，按照无瘤原则建议手术切除，但对广泛转移、无法手术的患者进行原发病灶切除的疗效仍然存在争议，对临床诊治极具挑战性。多项研究提示转移性胃肠胰NENs原发灶切除可明显延长5年生存率及总生存期。ESD手术及其衍生技术作为内镜超微创治疗，创伤小、痛苦少、花费少、恢复快、不影响解剖结构及功能，应可作为转移性胃肠道NENs手术治疗的首选，尤其是对于国内发病率较高的直肠NENs。

另一方面，由于认识不足及术前评估不到位，大量直肠NENs被当作普通息肉处理，切缘阳性可导致局部肿瘤复发或远处转移。越来越多的直肠NET G1级患者内镜切除原发灶后5~10年后又出现了肝脏转移，这种情况如何进一步处理存在一定争议。根据欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南，内镜治疗后组织学未完全切除的病变必须进行额外的补救性治疗。对于淋巴转移风险高的患者需要进行根治性手术并进行淋巴结清扫。

2. 超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）及造影引导下的消融治疗在胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic NENs，pNENs）中的优势：

EUS及超声造影引导下对病变进行细针穿刺（endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration，EUS-FNA）在pNENs中有极高的诊断价值，并被各大指南所推荐。然而，EUS引导下的消融术目前尚在研究阶段，<2cm的pNENs诊治存在争议。EUS引导下的无水酒精注射是目前常用的肿瘤消融方法，通过诱导细胞膜裂解、蛋白质变性和血管闭塞来导致细胞死亡。据报道，使用不同浓度的乙醇（40%~99%）可以成功治疗大小为7~21mm的pNENs，有效控制小的胰岛素瘤的症状，安全性可控。目前该疗法的长期疗效和安全性，以及靶区和乙醇剂量（浓度和体积）的选择，有待更多的临床试验和长期随访。

五、NENs的手术转化治疗

ENETS及美国国立综合癌症网络（NCCN）指南均推荐根治性切除早期可切除的NENs，而对局部进展期的NENs患者，手术仍可以改善患者预后。

转化治疗通过缩减瘤体或改善肿瘤侵犯，可以提高手术的R0切除率，同时肿瘤对转化治疗的反应可以帮助评估肿瘤生物学行为的恶性程度，从而指导治疗。术前转化治疗的方式目前尚无定论。已知生物治疗、化疗、靶向治疗、PRRT均可以不同程度缩减肿瘤体积，其中舒尼替尼、CAPTEM方案化疗及PRRT在胰腺NET中的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别可达5%~50%、33.3%及21.4%~61.3%。但是目前最佳方案选择有待进一步研究，应根据肿瘤的生物学行为特性进行综合评估选择。

六、NENs药物治疗

目前NENs药物治疗比较局限，部分药物仍在临床研究阶段。对于分化较好的NENs，生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）、靶向药物如依维莫司和索凡替尼、核素治疗为目前仅有的治疗方法，对于其治疗应用的首选适应症、使用顺序仍未达成共识。另一方面，根据前期一些重磅临床研究，这些治疗手段仅稍改善了患者无进展生存期（progression-free survival，PFS），对总生存期并无明显改善，因此开发新的治疗药物和其他治疗手段仍是未来研究的难点和热点。

1. 长效生长抑素：SSA药物具有抗分泌作用和抑制肿瘤生长的作用，是目前ENETS指南推荐的低级别NENs最主要的一线治疗药物。SSA药物在不同级别的NENs疗效预测是目前研究的热点和难点。目前没有指南规定使用SSA的Ki-67阈值，若Ki-67≤10%，则应使用SSA。一项回顾性、多中心研究显示在Ki-67>10%的pNENs中，特别是G2级，肝转移瘤负荷<25%时，使用SSA仍有11.9个月的PFS 获益。中性粒/淋巴细胞比率、无功能肿瘤、肝转移瘤负荷<25%、肿瘤稳定时间>3个月与PFS呈正相关，与PFS负相关的因素包括：高Ki-67指数、腹膜和骨转移、胰腺原发、肝转移瘤负荷>50%等。目前SSA疗效相关因素仍需要进一步验证，目前尚无公认的疗效预测模型。

目前业界热衷于SSA的增量治疗及联合治疗。NETTER-1研究对比常规治疗后进展的NENs患者SSA增量与PRRT联合SSA的疗效，结果显示联合治疗疗效优于增量治疗，但患者总生存期是否延长有待进一步研究。已有的SSA与靶向药物小样本研究结果表明疗效不尽如人意，联合治疗也有待更多大样本的临床研究进行探索。

2. 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）：ICI近年来在某些实体肿瘤中表现出显著的临床疗效。ICI通过中断PD-（L）1或CTLA-4途径，导致肿瘤免疫逃逸失败，从而使T细胞能够识别肿瘤细胞并消灭它们。但是单药PD-（L）1抑制剂在NENs患者中并未取得令人满意的疗效，甚至ORR不足10%。研究发现NENs缺乏与ICI治疗反应相关的因素，如缺乏PD-L1的表达、淋巴细胞浸润、DNA错配修复、肿瘤突变负荷和新抗原负荷等。

3. 抗血管生成靶向药物的应用：NENs过度表达促血管生成因子，以及它们相应的受体，这为临床提供了一个潜在的治疗目标。多种具有抗血管生成特性的靶向药物如乐伐替尼、阿昔替尼用于晚期胃肠胰NENs患者的Ⅱ期临床研究显示出良好的PFS获益，值得进一步开展Ⅲ期临床研究。

七、PRRT

PRRT是基于生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）的核素靶向治疗，利用NENs丰富表达SSTR，核素标记其激动剂或拮抗剂，使射线直接作用于肿瘤细胞起到杀伤作用，受体表达越高，靶向性越好。

由于NENs具有较强的异质性，精确的个性化治疗是未来PRRT 发展的趋势。对于小病灶以及肾功能较差的患者，优先考虑使用¹⁷⁷Lu，大病灶可能⁹⁰Y效果更理想。研究表明，接受两种核素联合治疗可能有更多获益。此外，α射线具有能量高、最大组织穿透范围短的特点，在一部分¹⁷⁷Lu治疗失败患者中展现了较好的疗效，对骨髓造血功能影响小。对于肝动脉供血的病灶，介入肝动脉给药可能较常规静脉给药疗效更好。在Ki67指数较高的患者中，部分学者联合静脉输注5FU或CAPTEM方案，或许可以起到增敏作用，提高PRRT对病灶辐射损伤效能，相关研究也在进行中。此外，缩短治疗间隔时间或提高治疗剂量都可以提高疗效，但相应的肾毒性及骨髓毒性也可能更大。

随着对NENs的生物学行为的特殊性和肿瘤本身的高度异质性认识的加深，在生物标志物的进一步开发、内镜诊治技术的推广应用、外科手术的转化治疗、晚期NENs的药物研究和PRRT等方面积极探索，把握这些难点和热点问题，必将为NENs患者提供规范化的诊治思路，从而达到精准的个体化治疗，使患者获益最大化。

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