原发性醛固酮增多症的筛查

原发性醛固酮增多症筛查试验面临的挑战

摘要：
原发性醛固酮增多症(原醛)是最常见的内分泌高血压的病因,甚至是最常见的继发性高血压的病因。原醛的临床表现隐匿,但是却有较高的心脑血管死亡率。原醛的发病率超过5%,在高血压人群中超过10%,在难治性高血压人群中甚至达20%。所有高血压患者都应进行原醛的筛查。肾素-醛固酮比值(ARR)是最有效的筛查原醛的方法。不同检测方法对ARR比值影响很大。进一步确诊试验包括:口服钠负荷试验,氟氢可的松试验,生理盐水抑制试验和卡托普利试验。不同地区应根据自己实验室所采用的检测方法建议一个适合自己人群的原醛诊断切点。 

关键词：

原发性醛固酮增多症; 筛查试验; 醛固酮肾素比值; 液相色谱-串联质谱方法;

主题词：

醛固酮增多症；高血压；醛固酮；串联质谱法；色谱法, 液相；氟氢可的松；肾素；卡托普利

原发性醛固酮增多症 (简称原醛) 是最常见的内分泌性高血压, 也是常见的继发性高血压的病因。原醛的发病率在高血压人群中超过10%, 在难治性高血压人群中甚至达到20%。由于原醛的临床表现较为隐匿, 相当一部分高血压患者应进行原醛的筛查。醛固酮肾素比值 (ARR) 是临床上最有效的原醛筛查的方法, 血清醛固酮的检测方法有放射免疫法、化学发光法和质谱法, 不同检测方法对ARR比值影响很大。因此, 了解不同的检测方法, 对于正确判断ARR的结果十分重要。原醛的进一步确诊试验包括:口服钠负荷试验, 氟氢可的松抑制试验, 生理盐水抑制试验和卡托普利试验。

1 原醛筛查

1.1 筛查对象

筛查原醛的重要性并非仅仅基于发病率, 更重要的是原醛患者较原发性高血压患者心脑血管事件发生率及病死率更高。原醛患者发生脑卒中、心力衰竭、心肌梗死、心律失常、2型糖尿病及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的风险更高。

因此, 美国内分泌学会于2016年发布的原醛诊疗指南中提出在以下人群中需进行原醛的筛查:

(1) 血压超过150/100 mm Hg的患者, 

(2) 难治性高血压的患者 (联合应用三种高血压药物其中一种为利尿剂, 或联合使用四种或更多类降压药, 血压仍超过140/90 mm Hg的患者) , 

(3) 高血压合并自发性或利尿剂诱发性低血钾的患者,

(4) 高血压合并肾上腺意外瘤的患者,

(5) 高血压合并睡眠呼吸暂停的患者, 

(6) 有早发高血压家族史及早发脑血管意外家族史 (发病年龄小于40岁) 的高血压患者,

(7) 所有原醛患者患有高血压的一级亲属。

1.2 筛查试验

2016年美国内分泌学会原醛诊疗指南建议临床上使用醛固酮肾素比值 (ARR) 作为筛查原醛病例的最可靠手段。

单纯检测血浆醛固酮并不能真实反映患者的疾病状态, 血浆醛固酮正常范围波动较大, 许多原醛患者血浆醛固酮水平可能在正常范围内, 低血钾或者正常低限的血钾又进一步抑制醛固酮产生;同时这些患者使用的降血压药物也可能降低醛固酮的水平。单纯检测肾素可能造成许多假阳性, 如Liddle综合征, Cushing综合征或者先天性肾上腺增生所致的高血压, 肾素均较低。

临床上较多药物均影响肾素醛固酮的检测, 包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 、血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 、β受体阻滞剂、双氢吡啶类钙离子拮抗剂、甲基多巴、可乐定以及非甾体类抗炎药等。

其他影响ARR的因素包括:年龄 (随着年龄上升ARR增高) , 妇女的绝经状态 (绝经前女性ARR较男性高) , 慢性肾功能不全 (ARR升高) , 妊娠 (ARR降低)。

在行ARR筛查前建议充分补钾, 血钾维持于4.0 mmol/L。停用螺内酯, 依普利酮, 阿米洛利, 氨苯蝶啶等保钾利尿剂, 排钾利尿剂以及甘草类制剂4周以上。停用β受体阻滞剂、ACEI、ARB、双氢吡啶类钙离子拮抗剂、甲基多巴、可乐定以及非甾体类抗炎药2周以上。停药期间可选择α受体阻滞剂, 维拉帕米缓释片或者肼屈嗪控制血压。但对于严重的原醛患者, 如果不能安全停用上述高血压药物, 可考虑在服药状态下行ARR筛查, 综合评估药物对ARR的影响, 若存在低肾素, 则可进一步行确诊试验。

建议ARR检测于上午起床活动后2 h, 坐位5~15 min后采血, 常温送检 (冰浴送检可能使肾素活化) 。正因为ARR干扰因素较多, 因此建议患者至少接受2次以上ARR筛查。

1.3 醛固酮与肾素的检测方法

放免法是检测肾素活性和醛固酮的传统方法。随着检测技术的发展, 肾素以及醛固酮的检测方法不断更新。

ARR由血浆醛固酮浓度比肾素活性 (PRA) 计算所测得。通过放免法测量肾素催化血管紧张素原转换为血管紧张素I的速度评估肾素活性已经有20余年的历史了。利用酶联免疫吸附 (ELISA) 方法检测肾素活性也有报道, 但是ELISA灵敏度不如放免法, 限制了其广泛应用。随着检测技术发展液相色谱-串联质谱方法 (LC-MS/MS) 进入临床实验室, 通过LC-MS/MS检测肾素活性已成熟, LC-MS/MS检测特异性更高, 但是缺乏国际标准化检测参考品, 因此不同实验室检测仍无法达到国际统一。

随着单克隆抗体的出现, 利用自动化的化学发光法 (CLIA) 直接检测肾素质量 (PRC) 也在临床上有所应用。全自动化学发光法可同时测定血浆醛固酮和血浆PRC, 具有结果稳定性和重复性好等诸多优点。但由于与肾素原有交叉反应, 会使得PRC假性升高。口服避孕药或者月经周期中检测PRC也会出现假阳性的情况。并且PRA和PRC是检测肾素-血管紧张素-醛固酮 (RAAS) 系统的两个不同指标, 两种方法对诊断原醛的特异度敏感度不同, 因此不能简单的等量替换。

传统的醛固酮检测方法为放免法, 检测过程中与18糖醛固酮和四氢醛固酮有交叉反应。即使引入自动化的CLIA仍然避免不了此类免疫反应。因此有文献报道, 不同方法检测, 血浆醛固酮值相差约2倍。

随着LC-MS/MS质谱检测方法进入临床实验室, 使得质谱法检测醛固酮成为可能。质谱法检测血浆醛固酮更稳定, 更特异。一项比较血醛固酮质谱法及放免法的研究发现, 质谱法测得的血浆醛固酮值较放免法低。我们中心也进行了一部分正常人血醛固酮质谱法检测。正常人质谱法血醛固酮为 (253.7±186.4) pmol/L[ (9.16±6.73) ng/d L], 95%可信区间64.8~614.9 pmol/L (2.34~22.2 ng/d L) 。相同人群放免法结果血醛固酮为 (424.1.7±127.1) pmol/L[ (15.31±4.59) ng/d L], 95%可信区间257.8~687.5 pmol/L (9.31~24.82 ng/d L) (未发表资料) 。但是LC-MS/MS方法的成本较高, 后续维护的技术要求较苛刻, 目前尚难大规模开展, 并且同样缺乏国际统一的标准品, 各实验室间的结果尚难完全统一。

1.4 ARR诊断切点

不同种族, 不同方法, 不同实验室ARR诊断切点不同。PRA相关文献证据较多, 基于PRA的ARR诊断切点在20~50 ng/ (m L·h) 不等。

国内外关于化学发光法检测血浆醛固酮及PRC筛查原醛的ARR最佳切点值尚未统一。2016年美国内分泌学会原醛诊治指南中推荐ARR在2.4~4.9[ (ng/d L) / (m U/L) ]作为初筛的适宜切点, 我国学者提出当立位ARR在4.3[ (ng/d L) / (m U/L) ]以上时, 对原醛诊断的灵敏度和特异度均较高, 可以作为临床工作中筛查原醛的切点。但是对于PRC较低的患者, 即使血浆醛固酮不高, 根据ARR也易出现假阳性。

由于质谱法检测血浆醛固酮较放免法低, 因此用质谱法检测血浆醛固酮所得的ARR切点也较放免法低。一项联合LC-MS/MS质谱法检测血浆醛固酮及化学发光法检测PRC的研究发现, ARR适宜切点为44 pmol/ng[1.1 (ng/d L) / (m U/L) ], 远低于化学发光法检测血浆醛固酮。但目前尚无统一公认的标准。

由于缺乏国际统一的检测标准品, 不同实验室使用的检测方法不同, PRA与PRC两种不同检测RAAS系统方法不能等量替换, 以及不同地区人种不同等因素, 各个地区所运用的肾素与醛固酮检测方法不同, 目前需要建立一个适合自己人群与实验室的ARR切点。

2 确诊试验

目前指南推荐的确诊试验有四个:包括口服高钠试验, 氟氢可的松抑制试验, 生理盐水抑制试验及卡托普利试验。对于有自发性低血钾, 低肾素, 血浆醛固酮水平大于554 pmol/L (20 ng/d L) 时可不行进一步确诊试验。

2.1 口服钠负荷试验

患者需每日口服钠大于200 mmol (相当于氯化钠约12 g) 连续3 d, 收集第3天至第4天的24 h尿, 测尿醛固酮。肾功能正常的患者, 尿钠大于200 mmol/24 h时, 尿醛固酮应被抑制至10µg/24 h。如醛固酮大于12µg/24 h (梅奥医学中心) , 也有专家认为大于14µg/24 h (克利夫兰医学中心) 可以确诊为原醛。

钠负荷试验过程中需补充足够的钾, 避免低钾血症。未控制的高血压, 严重低钾血症, 心律失常, 心功能不全、肾功能不全患者不宜进行该试验。并且该试验用放免法检测尿醛固酮可能受18氧葡糖苷酸醛固酮或其他酸性不稳定代谢产物干扰, 影响尿醛固酮检测结果。因此该试验在临床上应用较少。

2.2 氟氢可的松抑制试验

氟氢可的松0.1 mg每6 h1次, 连用4 d。在试验期间保持血钾在4 mmol/L左右。第四天上午10点坐位测血醛固酮, 肾素活性。血醛固酮大于166.2 pmol/L (6 ng/d L) 并且PRA小于1 ng/ (m L·h) 支持原醛诊断。

氟氢可的松抑制试验是目前公认的在原醛诊断中准确率最高的试验。但是氟氢可的松试验最昂贵, 并且有低血钾风险, 需要患者整个试验在住院期间完成。因此经济效益比不高。并且国内无法获得氟氢可的松, 无法进行试验。

2.3 生理盐水抑制试验

患者于卧位4 h内连续静脉滴注生理盐水2000 m L。于试验前及生理盐水滴注后测血醛固酮。如血醛固酮<138.5 pmol/L (5 ng/d L) 排除原醛, 若血醛固酮>277 pmol/L (10 ng/d L) 则确诊为原醛。建议患者于试验前1 h即处于平卧位, 试验于晨8点至9点30分间开始。未控制的高血压, 严重低钾血症, 心律失常, 心功能不全、肾功能不全患者不宜进行该试验。

我国的学者提出, 在我国生理盐水抑制后的血醛固酮>317.2 pmol/L (11.45 ng/d L) 作为原醛诊断的切点, 敏感度达88.2%特异度达95.4%。并且绝大部分正常人及原发性高血压的患者生理盐水抑制后, 血醛固酮不能被抑制到138.5 pmol/L (5 ng/d L) 以下。

然而以上生理盐水抑制后血醛固酮的切点均基于放免法的结果, 血醛固酮质谱法检测的生理盐水切点仍需要进一步研究验证。

2.4 卡托普利试验

生理情况下, 血管紧张素转换酶抑制剂通过抑制血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转换, 从而抑制醛固酮分泌。患者于非卧位 (坐位或者站位) 1 h后服用卡托普利25~50 mg, 于服药前, 服药后1 h、2 h测血醛固酮。在整个试验过程中患者保持坐位或者站位。

根据内分泌协会指南, 正常人或原发性高血压患者服用卡托普利后血醛固酮下降超过30%。也有学者提出卡托普利试验后, 血醛固酮> (15 ng/d L) , 则原醛诊断成立。

但该试验假阴性结果较多, 有些特发性醛固酮增多症患者卡托普利试验后醛固酮可被抑制。

2.5 确诊试验的新尝试

由于以上确诊试验尚有不足之处, 国内外学者仍在不断尝试新的诊断试验, 以提高原醛的诊断率。

坐位生理盐水抑制试验:有研究结果提示坐位生理盐水抑制试验准确性更高, 阳性率可达96%。该结果仍需更大规模的研究进一步证实。也有学者尝试一些新的确诊试验, 如过夜地塞米松联合卡托普利及缬沙坦抑制试验, 患者于午夜顿服2 mg地塞米松, 50 mg卡托普利及320 mg缬沙坦, 次晨7点服用卡托普利50 mg, 8时抽血测血皮质醇、促肾上腺皮质激素、血醛固酮、肾素活性和血钾并计算ARR。若ARR抑制到0.32[ (ng/d L) / (m U/L) ]以下或血醛固酮抑制到3 ng/d L以下则排除原醛, 其敏感度达98%, 特异度达100%。

综上所述, 原醛作为发病率较高的疾病, 由于不同实验室采用的检测方法和检测数值的不同, 使该疾病的筛查诊断试验充满了不确定性与挑战, LC-MS/MS质谱法检测血浆醛固酮浓度已成为趋势。我们相信在不远的将来, 血浆醛固酮和肾素检测可以实现标准化, 提高原醛筛查试验的准确率。原醛四个确诊试验各自有其优缺点, 在一些特殊病例中, 需要几个确诊试验互补, 证实原醛的诊断。一旦确诊原醛则应进一步分型诊断, 确定下一步治疗方案。

作者为赵琳,李小英。来源于中国实用内科杂志,2017,10:881-884.

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