危及生命的哮喘的治疗：重症哮喘系列（综述）

危及生命的哮喘的治疗：重症哮喘系列

重症行者翻译组  蒋杰

摘要

哮喘急性加重可能会危及生命，在美国每年有2.5万至5万例患者需要入住ICU。对危及生命的哮喘进行适当的分类取决于气道功能的静态评估和对治疗反应的动态评估。治疗策略主要通过吸入β2受体激动剂、M受体拮抗剂和硫酸镁实现有效的支气管扩张，同时通过全身使用糖皮质激素减少炎症反应。治疗危及生命的哮喘的关键是纠正低氧血症和高碳酸血症，有时需要采用无创机械通气以减少呼吸做功。若保守治疗不能改善临床症状，则不应延迟气管插管和机械通气。然而，在这些机械通气患者中通常需要控制性低通气、充分的镇静，有时需要使用肌松剂以避免肺过度通气导致的气压伤。由于氯胺酮或丙泊酚具有潜在的支气管扩张特性，因此首选氯胺酮或丙泊酚镇静。在这篇综述中，我们概述了那些需要入住ICU、危及生命的急性哮喘患者的评估和治疗策略。

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缩写词

DA：动态评估

DSI：延迟顺序插管

DHI：动态过度充气

ECCO2-R：体外二氧化碳清除术

ECMO：体外膜肺氧合

ED：急救部

EPAP：呼气相气道正压

FEV1：第一秒用力呼气容积

HFNC：经鼻高流量氧疗

IB：异丙托溴铵

IPAP：吸气相气道正压

ICU：重症监护病室

IMV：有创机械通气

IV：静脉注射

LTAE：危及生命的哮喘急性加重

MgSO4：硫酸镁

NIV：无创通气

NMB：神经肌肉阻滞剂

PEEP：呼气末正压

PEF：呼气峰流速

POCUS：床旁超声

Ppaw：气道峰压

Pplat：平台压

SA：静态评估

SABA：短效β2激动剂

SAMA：短效M受体拮抗剂

SPO2：血氧饱和度

SSS：简化严重程度评分

V/Q：通气血流比

引言

哮喘患者通常会经历病情的严重恶化，有时可能危及生命。虽然大多数国家的哮喘发病率普遍上升，但由于管理策略、治疗和卫生保健的改善，严重危及生命的哮喘的发生率有所下降。据估计，在美国每年有约200万例急性加重的哮喘患者于急诊科（ED）就诊，其中约有25000-50000例需要入住重症监护病房（ICU），且其中一些病人需要机械通气。在一项研究中，3.3万名需要住院治疗的哮喘急性加重患者中，10.1%需要入住ICU，2.1%需要气管插管和有创机械通气。因此，在ICU工作的临床医生必须熟悉危及生命的哮喘急性加重（LTAE）的正确评估和管理策略。

病例

一名41岁男性，既往有哮喘病史，因呼吸急促、剧烈咳嗽和喘息3天于急救部就诊。他否认发热、病人接触、胸痛、恶心、呕吐或反流，但有长达一年的鼻塞和后鼻漏。病人告知，近日因哮喘急性发作于医院对症治疗后好转出院，但没有按照出院时处方规律使用控制药物，而是只在白天和晚上多次使用急救药物。他家里养了五条狗，每天能抽一包烟（20支）。经检查，他的体温为97.3°F，心率为116次/分钟，呼吸频率为28次/分钟，血压为164/79mmHg，血氧饱和度（SpO2）为90%（吸室内空气情况下）。他坐立位状态，使用辅助呼吸肌呼吸，说话不能成句。心脏检查显示心动过速，没有任何额外的心音。两肺野均可听到弥漫性喘息声。在急诊科，他开始每20分钟雾化沙丁胺醇一次，并通过鼻导管吸入氧气3L/min，将SpO2提高到93%。然而，他的呼吸做功并没有改善，在床边观察到胸腹矛盾运动。胸部x片显示肺过度膨胀，无浸润，静脉血气显示pH值为7.28，pCO2为54mmHg。治疗上予以甲强龙125 mg静脉注射，2 g硫酸镁静脉滴注，并开始使用HFNC辅助呼吸。

我是怎么做的

分流

在急性哮喘发作的治疗中，适当的处置是至关重要的，以避免并发症和预防死亡。Danker等提出使用简易严重程度评分（SSS）对急诊科的哮喘进行评估。该评分（表1）基于临床评估获得的六个参数，并将患者分为轻度、中度和重度。与轻度患者相比，中重度急性加重组患者的住院率更高，OR值分别为12.2 (95% CI 7.5-19.9) 、5.6 (95% CI: 3.5-8.9) 。SSS可能有助于急诊科患者的处置和决定是否入住ICU治疗。

在急诊科对哮喘急性加重患者进行静态评估（SA）和动态评估（DA）有助于对患者进行分流。SA关注患者表现的严重程度，这反过来决定了初始治疗的积极性。SA包括获得治疗依从性的病史、与之前发作相比当前急性发作的严重程度、之前住院情况或是否需要机械通气。查体也有助于确定疾病的严重程度。三角肌和辅助呼吸肌的使用与病情加重相关。同样，呼吸音消失（寂静肺）和胸腹矛盾运动是潜在的危及生命的哮喘发作的危险特征。SA指标包括测量呼气峰流量（PEF）和/或第一秒用力呼气容积（FEV1）。严重急性加重通常被定义为PEF或FEV1低于正常预测值的50-60%。

DA对预测治疗反应性更有用。首次支气管扩张剂治疗后呼气流速没有改善，症状持续或恶化，提示需要住院治疗。通气和灌注不匹配在急性哮喘中非常常见，在急性重症发作期间可能会出现明显的低氧血症和高碳酸血症。然而，仅仅依靠血氧饱和度有时可能会产生误导，因此血气检查或呼气末二氧化碳描记术通常是有价值的完整评估工具。对于尽管使用了吸氧装置、仍存在低氧血症（SpO2<92%）患者，高碳酸血症恶化、脑病、心律失常、存在气压伤（气胸或纵隔气肿）证据，或需要通过经鼻高流量氧疗（HFNC）、无创通气（NIV）或有创通气（IMV）支持的患者，均应考虑入住ICU。

急性哮喘的药理学治疗

急性哮喘的主要治疗目标是逆转支气管痉挛和纠正低氧血症。此外，实施计划预防复发非常关键。急性哮喘的基础、初始、常规药理学治疗包括反复吸入短效β2-受体激动剂（SABA）、吸入短效抗胆碱能药物（SAMA）、全身使用皮质类固醇激素、有时静脉注射硫酸镁。

吸入短效β2-激动剂（SABA）

SABA是治疗急性哮喘的一线药物。持续雾化吸入沙丁胺醇是一种安全的方法，但间歇给药也是合理的，也更常用（表2）。使用带有计量标注的吸入器可以有针对性地给药沙丁胺醇，但与喷雾相比没有显著优势。与低剂量（2.5 mg）沙丁胺醇相比，高剂量（7.5 mg）给药也没有任何益处。当吸入疗法不可行时，应予以静脉注射β2-受体激动剂。

β2-受体激动剂（完全激动剂）具有较高的内在活性，如福莫特罗和异丙肾上腺素，与沙丁胺醇（部分激动剂）相比，在理论上可能具有优势，尤其是当后者不能产生显著反应时。例如，在哮喘急性加重期，完全激动剂异丙肾上腺素在改善患者肺功能和症状方面优于沙丁胺醇。然而，通过激活心脏等非靶点上的受体而产生系统性不良反应的可能性更高。

吸入短效M受体拮抗剂（SAMA）

异丙托溴铵（IB）通过拮抗支气管平滑肌上的毒蕈碱样受体（M3）来缓解气道阻塞。与SABA相比，它起效较慢（60-90分钟），效价一般（PEF增加15%）以及急诊入院后非持续性获益。使用时，IB应与SABAs联合使用，其益处似乎仅限于重症患者。

全身皮质类固醇激素治疗

全身皮质类固醇激素治疗可改善急性哮喘患者的预后，降低反复发作的可能性。应尽快给药，其临床效果可能持续6-12小时。虽然口服和静脉注射（IV）皮质类固醇激素的疗效没有显著差异，但患者呼吸窘迫的程度可能决定给药途径。我们建议对住院或入住ICU的严重呼吸窘迫患者开始静脉注射甲基强的松龙。虽然一些针对儿童和成人的研究表明吸入性皮质类固醇激素在治疗急性哮喘中的潜在作用是有益的，但尚未在大型试验中得到充分评估。

硫酸镁

硫酸镁通过抑制钙通道和阻断副交感神经张力起到支气管扩张剂的作用。静脉注射镁在急性哮喘治疗中的作用已作为SABA、IB和皮质类固醇激素的辅助治疗进行了研究。有证据表明，这种干预措施减少了重症哮喘患者的住院率，改善了肺功能，但尚未发现能降低死亡率或无创通气（NIV）的需求。雾化硫酸镁的使用则不那么明确，研究也没有显示出一致的益处。

控制性氧疗

急性哮喘与显著的通气灌注（V/Q）不匹配有关，以及非通气区域的灌注导致高碳酸血症和低氧血症。如果伴有低氧血症（PaO2<55 mmHg或SpO2<90%），应开始氧疗，以达到SpO2>92%的目标。高氧可能对某些患者有害，应尽可能避免。一项随机对照试验发现，与接受100%氧气的患者相比，接受28%氧气的患者的PaCO2更低，而接受100%氧气的患者的PaCO2更高。因此，对于急性重症哮喘患者和即将发生呼吸衰竭的患者，应追求保守的SpO2目标。

经鼻高流量氧疗（HFNC）

虽然HFNC在急性肺损伤和ARDS等呼吸衰竭患者中有用，但其在急性重症哮喘中的作用尚未完全确定。一项对36名接受HFNC或常规氧疗的患者进行的研究显示，尽管HFNC组能改善患者心率和呼吸频率，但临床反应没有任何差异。HFNC可用于急性重症哮喘，但不应延迟NIV或气管插管的使用。

病例-更新

患者被送入ICU，尽管进行了治疗，但呼吸窘迫仍会恶化。他现在无法说话，持续使用辅助呼吸肌，明显的肋下回缩。他血流动力学不稳定，呼吸急促，双肺呼吸音不能闻及。该患者现已发展为危及生命的哮喘（LTAE），促使其转入ICU，并需要考虑其他治疗和呼吸支持途径。

LTAE药理学作用

全身使用β2-受体激动剂

当无法进行吸入式SABA治疗时，一些国家指南推荐可静脉注射沙丁胺醇，但在美国没有。肾上腺素具有扩张支气管的作用，可用于各种症状（表2）。全身性特布他林是另一种β2-受体激动剂，可用于对吸入疗法无效的哮喘。虽然缺乏强有力的证据表明其使用的优越性，但它对常规治疗无效的患者可能有用。建议快速心律失常和低钾血症患者谨慎。副作用为吸入沙丁胺醇常见的副作用，包括低钾血症、高乳酸血症、高血糖、心动过速和震颤。

甲基黄嘌呤

氨茶碱是一种甲基黄嘌呤，传统上用于急性哮喘的输液治疗中。它是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂。然而，氨茶碱是一种比SABA单一疗法更差的支气管扩张剂。此外，氨茶碱会增加恶心、呕吐和快速心律失常的风险。由于氨茶碱的安全性，它不再被推荐用于治疗急性哮喘。

氦氧混合气

中小气道的正常气流为层流；在危及生命的哮喘发作期间，这些气道中的气流经常变得湍急，增加呼吸功。与普通空气相比，氦的密度更低，粘度更高，因此可以改善通过狭窄气道的气流。氦氧混合气是氦和氧的组合，可减少湍流并促进层流。然而，FiO2的要求必须小于30%才能正确使用。氦氧混合气有两种配置，70:30和80:20，可通过面罩、雾化器、有储氧袋的面罩或IMV输送。荟萃分析发现，氦氧混合气与PEF的改善有关，尤其是在严重（PEF>50%的预测值）和非常严重的急性加重患者（PEF<50%的预测值）中。氦氧混合气可用于对常规疗法无反应的严重支气管痉挛患者，以促进药物输送，据报道，它可减少肺动态过度充气（DHI），减少呼吸功和高碳酸血症。它在减少插管方面的效果尚不清楚。我们倾向于使用氦氧混合气。如果在15分钟内看不到预期效果，则应放弃使用该项治疗方法。

生物制剂

人们对使用生物制剂减少哮喘患者的嗜酸性粒细胞产生了兴趣。贝那利珠单抗是一种白细胞介素（IL）-5受体抗体，在单次给药后能够产生嗜酸性粒细胞减少症。Nowak等人证明，单剂量贝那利珠单抗与皮质类固醇激素联合使用可降低急诊科患者的病情恶化率和严重程度，并提示对有皮质类固醇激素禁忌症的哮喘急性加重患者可能有效。然而，其他生物制剂在治疗急性哮喘方面的效用尚未得到评估，也没有一种被批准用于治疗急性哮喘发作。

LTAE的通气治疗

无创通气（NIV）

很少有研究关注NIV（双水平正压通气（BPAP）或持续气道正压通气（CPAP））对危危及生命的急性加重期哮喘患者的影响。Cochrane的一项综述得出结论，在标准治疗下使用NIV可能是有益的。虽然在死亡率或插管率方面没有明显的益处，但在呼吸频率、PEF、FEV1、入院率、入住ICU时间和住院时间方面均有统计学意义上的显著改善。10 cmH20的CPAP可用于气管插管的抢救治疗，尽管我们更倾向使用BPAP。BPAP允许使用呼气正压（EPAP）匹配自动呼气末正压（PEEP）和吸气气道正压（IPAP）产生驱动压力，以支持呼吸做功。我们建议从5 cmH2O的EPAP开始，10 cmH2O的IPAP开始，并滴定FiO2以达到SpO2＞92%的目标。应滴定IPAP，以改善呼吸做功。如果无创通气开始后30-60分钟内呼吸做功、PEF、FEV1或pCO2没有改善，建议进行气管插管。

有创机械通气

在哮喘患者中，气管插管仍然是一种罕见的事件，部分原因是治疗方法的改进和疾病的可逆性，但一些患者需要IMV。难治性支气管痉挛患者尤其如此。理想情况下，大多数患者可以从插管中获救，那些出现明显呼吸窘迫、脑病或血流动力学不稳定的患者应该进行插管。LTAE患者的气道管理至关重要，因为他们通常储备不足，面罩通气可进一步恶化DHI，酸中毒可导致心脏骤停，血流动力学不稳定可能由隐性液体丢失引起。由于气管插管期间可能出现的潜在并发症，LTAE患者应始终被视为困难气道。

大的气管插管（>8mm）有利于减轻IMV产生的气道阻力。延迟顺序插管（DSI）是快速顺序插管的替代方法，对LTAE有益。DSI打算将诱导剂从麻醉患者中分离出来，以便更好地进行复苏、预氧和脱氮。围插管期复苏可以防止因隐性液体丢失导致低血容量出现血流动力学不稳定。休克指数（SI）是一种简单的床旁计算方法（心率/收缩压），有助于识别隐匿性休克和围插管期心脏骤停的预测。如果患者的SI>1，则需要使用液体或血管升压药进行复苏。氯胺酮应作为诱导剂使用，因为它不会导致血流动力学不稳定。一旦达到SpO2目标，罗库溴铵有利于麻醉。罗库溴铵将允许患者在插管后被动使用IMV，从而促进呼吸机管理。应避免使用简易呼吸器，因为它会加重DHI或造成气压创伤。气压伤是由于远端气道高压引起的。气管偏离、捻发音或呼吸音突然消失的患者必须怀疑有纵隔气肿或气胸。诊断需要影像学检查。可以使用便携式胸部x光片，但可能不容易获得。重症超声（POCUS）可能有用，但过度充气的肺可能会被气胸混淆。POCUS气胸的检测取决于壁层胸膜在脏层胸膜上缺乏运动，这在哮喘急性加重的患者中可见。

LTAE中有创机械通气的目标是改善吸入性支气管扩张剂的输送，改善呼吸功，减少DHI，同时预防容积伤和气压伤。IMV在LTAE中可能是有害的，因为它会在已经很高的气道压力上增加正压，进一步加剧DHI。DHI过量会通过胸腔内高压影响前负荷，导致血流动力学不稳定。必须努力降低气道压力，并在呼吸机设置下减少DHI。机械通气可以通过辅助/控制容积通气或辅助/控制压力通气来实现。初始呼吸机设置的重点应该是减少DHI和预防肺损伤。这可以通过控制分钟通气量（Ve）、吸-呼比（I:E）和气道峰值压力（Ppaw）来实现。最初，应设置低呼吸频率（每分钟8-10次呼吸），以延长呼气时间（图1）。监测DHI对低Ve的反应可以在流量时间曲线中看到。在开始新的呼吸之前，这个曲线的呼气部分应该回到基线，这表明没有DHI。如果呼吸叠加继续（即，在开始新的呼吸之前，流量-时间曲线没有回到零），将以增加Ppaw为代价来减少吸气时间、增加呼吸频率、增加呼气时间。理想情况下，I:E应设置为1:2，但在LTAE中，1:3或1:4的比率都是可以接受的。如果呼吸叠加持续存在，可以在轻轻按压胸部30-60秒的同时断开呼吸机管路。据报道，IMV期间、呼气末轻轻按压胸部是改善DHI的一种策略。可能需要深度镇静或神经肌肉阻滞剂（NMB）。

潮气量应设定在理想体重的6-8ml/kg左右。在调整潮气量或呼吸频率以避免肺损伤的同时，应注意目标平台压力（Pplat）<30 cmH20。由于需限制Ppaw和Pplat，通气量也可能受到限制，故采取允许性高碳酸血症，PaCO2可高达90-100 mmHg。对于没有任何禁忌症（如心肌抑制或颅内病变）的患者，允许的高碳酸血症pH值应大于7.20。插管患者的外源性PEEP（ePEEP）应设置在较低水平（<5 cm H2O）。有自主呼吸的患者可能会从auto-PEEP和ePEEP的匹配中受益。这需要克服auto-PEEP来降低压力梯度以改善呼吸做功。应至少每6小时测量一次auto-PEEP。FiO2最初应设置为100%，并快速滴定FiO2使目标SpO2>92%。如果持续缺氧，则应采取其他措施，包括肺分流术。

LTAE的非通气策略

镇静

LTAE患者表现出一定程度的呼吸困难和濒死感，这对NIV或吸入性药物的使用是不利的。轻度镇静可能有助于患者耐受NIV，并有效地吸入支气管扩张剂。需要IMV的患者可能需要深度镇静，无论是否使用神经肌肉阻滞剂。使用镇静剂的患者应入住ICU，因为这些患者需要连续监测生命体征。

在非插管患者中，间歇性使用短效阿片类药物可以减少呼吸困难，抑制呼吸驱动力。由于芬太尼起效快，半衰期短，因此可以弹丸式推注芬太尼。如果反应良好，可根据需要每30分钟重复一次。应避免使用吗啡，因为它会导致组胺释放。

如果需要增加镇静药物剂量，可以使用右美托咪定，该药是一种α2-激动剂。它不会抑制呼吸，可以缓解焦虑。在5-15分钟内起效，对某些患者来说可能需要时间太长。

氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，可以使用较低麻醉剂量或解离剂量。氯胺酮能在几秒钟内起效，能起到支气管扩张的作用，不会引起呼吸抑制。较低麻醉剂量下开始注射，缓慢滴定至有效。副作用包括支气管分泌物增加、流涎和喉痉挛。应避免使用苯二氮卓类药物，因为它们会导致更糟糕的预后。当输注氯胺酮或右美托咪定时，应在床旁备好气管插管箱和诱导药物。

丙泊酚是IMV患者的首选药物。它可以使患者深度镇静，与呼吸机同步，并具有支气管扩张药物特性。同时使用氯胺酮也可以增强支气管扩张，减少丙泊酚和阿片类药物的使用剂量，从而减少IMV天数。

尽管根据机械通气策略，使用较深镇静水平，但一些患者仍可能存在较高的呼吸机不同步性。这些患者可能受益于NMB，以耐受完全呼出气体所需的低呼吸频率。在充分镇静后，可通过使用顺式阿曲库铵来达到上述效果。应避免联合输注类固醇激素和NMB，以防止引起肌病。注射NMB期间的监测评估包括连续四次测量肌酸激酶。

吸入麻醉剂

吸入麻醉剂可用于接受IMV治疗并出现高Ppaw、高碳酸血症和难治性支气管痉挛的LTAE。异氟醚或氟烷可快速缓解支气管痉挛，但其药效短暂。这些麻醉药物通过麻醉机输送，故其使用可能在ICU中受到限制。吸入麻醉剂会降低静脉的血管张力，从而导致血流动力学不稳定。

体外膜肺氧合

LTAE是一种可逆性疾病，体外膜肺氧合（ECMO）可以作为其恢复的桥梁。虽然很少需要ECMO，但患有严重呼吸性酸中毒（pH<7.2）且血流动力学不稳定的DHI患者可以从中受益。静脉-静脉ECMO可用于超保护性肺通气。一旦支气管痉挛和呼吸性酸中毒缓解，患者可以撤除ECMO和拔除相应管道。ECMO在急性哮喘中的应用非常有限，尽管最近的一项回顾性研究表明，ECMO对那些需要ECMO的人有益。ECMO可能会增加脓毒血症、多器官功能衰竭、急性肾损伤、脑卒中、出血、血栓形成和导管相关并发症的风险。此外，它的复杂性以及成本过高决定了它需要在大医院实施，因此在较小的医院不可行。

体外二氧化碳清除（ECCO2-R）是一种体外气体交换模式，旨在以低血流量（200-1500毫升/分钟）通过气体交换膜清除血液中的二氧化碳。与ECMO相反，ECMO主要用于高血流量（2000-7000毫升/分钟）下的氧气输送，而ECCO2-R对氧合没有相关影响。ECCO2-R被一些临床医生称为低流量ECMO和呼吸透析。尽管ECCO2-R在LTAE中的作用仍有待确定，但REST试验发现，与常规治疗相比，急性缺氧性呼吸衰竭患者死亡率并未有所改善。

支气管镜检查和祛痰药

哮喘的气流受限是由支气管痉挛、气道炎症和粘液栓堵塞引起的，但药物治疗仅针对前两个原因。支气管镜检查、支气管肺泡灌洗加或不加N-乙酰半胱氨酸（NAC）直接注入气道已被作为那些主要因为粘液栓堵塞导致气流受限的患者的治疗方式。

结论

LTAE是哮喘的一种罕见并发症，但如果不及时治疗，可能会导致死亡。患者应迅速及时吸入SABA、SAMA和IV皮质类固醇激素。一些患者可以考虑全身输注硫酸镁。对于患有严重支气管痉挛的患者，氦氧混合气可用于促进药物输送，但如果使用15分钟后临床症状没有改善，则应放弃该治疗方式。进行性呼吸窘迫的患者应入住ICU进行密切监测，并在耐受的情况下接受NIV治疗。然而，如果患者在30-60分钟内没有好转，则不应延迟插管。应格外注意需要机械通气的患者。对延迟顺序插管的患者，IMV应采用肺保护策略。对于个别难治性患者，可以考虑使用吸入麻醉剂、支气管镜检查和支气管肺泡灌洗（BAL）加或不加NAC或ECMO等抢救性治疗。

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