中高危肺栓塞的高级管理
中高危肺栓塞的高级管理
重症行者翻译组 邓彪
引言
肺栓塞在普通公众和住院患者中极为常见，但中高危肺栓塞患者仍然是我们需要面临的重大治疗难题。这是因为肺栓塞的短期死亡率在正常血压患者中为2%，在右心室（RV）功能障碍患者中为30%，在出现心脏骤停的患者中为65%。
了解肺栓塞为什么会造成这种危险，是基于血栓和梗阻性休克之间微妙的平衡。一旦肺动脉内形成血栓或栓塞，就会导致肺动脉高压增加，从而诱发右侧心力衰竭。这是急性肺栓塞患者死亡率的主要驱动因素。
RV后负荷的增加不仅仅是由于肺血管床的物理性阻塞，也是血栓衍生介质（如血栓素A2和血清素）的血管收缩作用的结果，尽管右心室扩张以克服肺血管阻力(PVR)的上升，但扩张最终有时会增加到心肌细胞功能障碍和右心室收缩强度降低的程度。此外，右心室压力超负荷导致室间隔受压，降低左心室(LV)前负荷并对心输出量产生负面影响.
治疗应该根据疾病的严重程度进行调整，但目前还没有完美的预测因子来确定哪些患者会失代偿。临床决策必须通过综合临床评估做出，通常采用肺栓塞评分，结合记录RV功能障碍和损伤的影像学和实验室标记物。这种方法似乎与失偿风险最相关。
Bova评分用于确定哪些血液动力学稳定的肺栓塞患者预后较差。心率≥ 110次/分钟、收缩压90-100mmHg至少15分钟、右室功能障碍和心肌肌钙蛋白升高的患者失代偿风险增加。其他评分，如肺栓塞严重程度指数(PESI)或简化PESI(sPESI)，结合RV功能的评估，已被用于将患者分为中低风险和中高风险，并帮助做出治疗决策。在本章中，我们将回顾中高危肺栓塞患者各种治疗方式的证据。中高危肺栓塞的最佳定义是:肺栓塞，血流动力学稳定，但肺栓塞评分升高，放射学和实验室均有右心应变征象(图1)。
中高危次大面积肺栓塞的治疗
一旦诊断为肺栓塞，立即开始抗凝是必要的，因为它已被证明可以降低死亡率。同样，减少RV后负荷的保守措施，包括补充氧气和吸入一氧化氮（iNO）以协助肺血管扩张，有助于维持稳定性。在严重RV功能障碍的情况下，应使用多巴酚丁胺等正性肌力药物。需要进行支持性的血管升压治疗以保持平均动脉压（MAP）大于65mmHg，去甲肾上腺素是首选的治疗方法。然而，一旦使用多巴酚丁胺或血管加压药，患者已发展为高危肺栓塞类别，治疗方法可能会发生变化。在严重的肺栓塞中，后负荷过高导致右心室进一步扩张。使用外源性静脉液体治疗可能会加重室间隔移位和影响左室前负荷导致急性RV失代偿。对于因低氧血症和呼吸窘迫而临床恶化的患者，由于担心会导致RV后负荷恶化，选择有创正压通气具有一定的挑战性。应用胸腔正压可导致RV前负荷急剧下降。因此，在考虑机械通气之前，应考虑尝试保守策略，如经鼻高流量氧疗。如果采用机械通气，诱导过程中应血管活性药物维持血流动力学，因为PVR升高使右心室对预负荷极为敏感。丙泊酚是一种负性肌力药物，其使用与中重度肺栓塞的死亡率增加有关，应避免使用。
系统性溶栓治疗
虽然推荐在高危肺栓塞（定义为血流动力学不稳定或自主循环恢复后的患者）中使用全身溶栓治疗，但在中危肺栓塞中的应用尚不明确。高危肺栓塞患者应在无禁忌症的情况下进行溶栓治疗，因为与单纯抗凝治疗相比，溶栓治疗可使死亡率降低近50%（3.9–2.2%），但被大出血（3.4–9.2%）和颅内出血（0.2–1.5%）并发症的增加所抵消。对于血流动力学恶化或抗凝治疗无效的亚重度肺栓塞患者，在抢救治疗中使用全身溶栓有明确的适应证。在中危肺栓塞患者中何时使用全身溶栓治疗是一个复杂的临床难题，需要仔细权衡风险-效益比。这是因为中低风险肺栓塞患者在不增加治疗的情况下会表现良好，而增加溶栓治疗只会增加风险而没有益处。以下几项研究针对不同剂量的全身治疗进行了研究，结果喜忧参半。
欧洲肺栓塞溶栓(PEITHO)试验是迄今为止最大的随机对照试验(RCT)，随机化1004例右心室应变正常、次大面积肺栓塞患者，使用基于体重的替奈普酶加标准的肠外抗凝或单独肠外抗凝。尽管主要结果达到了，死亡或失代偿组合减少，失代偿占大部分益处，但研究观察到替奈普酶组中包括颅内出血在内的大出血显着增加然而，结果巩固了替奈普酶的作用在抢救治疗中。
另一项试验TOPCOAT（替奈普酶或安慰剂：三个月时的心肺转归）检查了随机分为低分子肝素加替奈普酶或安慰剂组的中重度肺栓塞患者的转归，并证明在90天时呼吸困难、生活质量评分、心肺转归、超声心动图测量右心室功能和步行距离均有改善，但不包括死亡率。在荟萃分析中，稳定的血流动力学亚组尚未显示出临床上显著的死亡率获益，并且考虑到包括颅内出血在内的大出血的增加，可以从更积极的治疗中受益的确切亚组仍然难以确定。这可能是因为中危性肺栓塞包含了大量异质性的患者，包括低-中危和中-高危。当参与评估全身溶栓真正益处的试验时，患者的适当表型变得至关重要。正因为如此，在管理中高危肺栓塞患者方面仍然存在知识差异；目前，治疗主要由多学科和个性化的方法指导。
鉴于常规溶栓剂量观察到的出血并发症，考虑采用“半量”溶栓治疗。其基本原理是，低剂量将能够最大限度地降低PVR，同时最大限度地减少出血并发症。采用溶栓治疗的中度肺栓塞试验（MOPETT）是一项单中心研究，旨在确定半剂量重组组织纤溶酶原激活剂（rtPA）是否能降低28个月时的肺动脉高压发生率（超声心动图）。与rtPA组的16%相比，抗凝组的echo肺动脉高压发生率为57%，出血风险没有增加。然而，对照组中57%的肺动脉高压发生率与已知的历史对照不同。因此，基于本研究的临床实践几乎没有变化。目前，没有令人信服的证据支持在血流动力学稳定的患者中普遍使用任何剂量的全身溶栓治疗，目前的指南不推荐使用。
虽然低剂量对一些肺栓塞病例可能是合适的，但在降低PVR方面，这种方法是否等同于高剂量仍存在疑问。我们知道，高危肺栓塞患者的全身溶栓治疗可能会不成功，其定义为治疗后36小时内持续的临床不稳定或RV功能障碍，因此，随着溶栓剂量的降低，不良反应的发生率可能会增加。一项前瞻性单中心注册的分析表明，与手术取栓术相比，接受重复剂量溶栓治疗的患者死亡率更高，肺栓塞复发率更高，出血风险相似。该研究还指出，重复剂量治疗中的出血事件都是致命的。此外，溶栓治疗的时机会影响疗效；溶栓在血栓形成48小时内最有效。早期给药在降低肺动脉压力和RV扩张方面提供了最大的益处，但在症状出现后延迟使用长达2周也显示出一些益处。因此，全身溶栓的所有应用可能并不相同。随着导管导向疗法的出现，在中高危PE患者中何时使用全身溶栓治疗变得更加复杂。导管导向疗法使用较少的纤溶剂，但比使用全身纤溶剂用时更长。
导管导向疗法
经皮导管导向治疗提供了全身溶栓的替代方案，以及为失代偿风险增加的中高危肺栓塞患者提供手术取栓的微创替代方案。临床实践中已经使用了几种基于导管的治疗策略；然而，导管导向疗法是否适合中等风险肺栓塞的治疗方案仍然存在争议。
导管导向治疗可指单独机械清除血栓或结合导管溶栓。当患者不能耐受纤溶但有生理上显著的血栓形成时，机械治疗是很好的治疗选择。血块的位置决定了导管导向疗法的实用性，因为肺栓塞必须位于近端才能使疗法有效。虽然有较大的基于真空的治疗方法需要在使用前使用体外氧合，但我们不会对这些方法进行综述，因为它们不太可能用于中等风险的肺栓塞。流变血栓切除术，使用AngioJet®等装置，通过在高压下从远端端口注射盐水来去除血栓，从而产生负压力，而单独的导管有助于排出血栓。流变性血栓切除术已不太流行，因为当血栓破裂时，有时会突然释放腺苷，导致血流动力学失代偿，主要表现为低血压和心动过缓。FlowTriever®设备有一个抽吸导管，旁边有三个镍钛诺网片，有助于在使用抽吸去除初始血栓后去除残留的凝块。FlowTriever®装置的优点是可完全清除近端血栓。镍钛诺网片有多种尺寸可供选择，允许手术医生为每位患者选择最佳尺寸。FLARE研究表明，FlowTriever®可显著改善48小时时右心室与左心室的比率。虽然未发现大出血或死亡，但不良事件发生率为3.8%，包括1例肺出血和3例与手术相关的临床恶化。FlowTriever的临床应用通常受限于随血栓排出的血液。
肺栓塞反应小组
由于管理中高危肺栓塞患者的复杂性，需要多学科的决策方法，因为治疗可能必须在个案的基础上进行个体化。虽然超声心动图、生物标志物和风险分层策略有助于决策，但预测中高风险肺栓塞患者的预后往往具有挑战性。各机构已经建立了肺栓塞反应小组（PERT），以协助治疗策略和可能需要的进一步治疗，如纤溶、导管治疗和手术取栓。虽然每个团队的组成因机构而异，但他们通常包括肺科医师、胸外科医师、心脏病医师、介入放射科医师和重症监护医师。PERT是否能改善预后尚不清楚，但它们为多学科治疗肺栓塞提供了最好的机会。2019年ESC指南建议成立跨学科团队，如PERT（如果资源可用）。鉴于缺乏这些患者的血流动力学预测因素，我们认为PERT是权衡每种治疗方案风险和收益的最佳方法，不仅适用于中高危肺栓塞患者，也适用于其他肺栓塞难题。
次大块肺栓塞:抢救治疗外科栓塞切除术
外科肺动脉栓塞切除术通常适用于不能接受纤溶或给药后仍不稳定的大面积肺栓塞患者，或溶栓失败或有绝对禁忌症的中高危肺栓塞患者。此外，对于有高危血栓的患者，如靠近右心或通过卵圆孔未闭处有明显血栓的患者，明确建议采用手术方法。手术取栓可迅速恢复肺血流，缓解急性梗阻。手术方法是通过胸骨正中切口，要求患者进行体外循环（CPB），通常不需要主动脉阻断或心脏停搏，以避免对已经受打击的右心室造成额外的缺血性损伤。然后切开肺动脉主干和主要肺动脉，然后取出急性血栓。所有患者术前均应完成超声心动图检查，以评估左、右心功能，并检测卵圆孔未闭或房间隔缺损，这有助于了解反常栓塞的风险。
系统性溶栓和导管导向治疗已成为缓解急性中高危肺栓塞患者RV梗阻的治疗前沿，因为外科肺栓塞切除术历来与较高的死亡率相关。然而，随着时间的推移，外科技术已经被修改和标准化，以最大限度地减少围手术期死亡率，从而引发了人们对扩大外科干预范围的新兴趣。来自经验丰富的外科中心的最新数据显示，因急性高危肺栓塞行外科取栓术的患者住院死亡率低至11.7%。在对数据进行更深入的审查时，我们注意到这个值主要是由大量肺栓塞和术前停搏的患者而不是中高危肺栓塞类型的患者所决定的。其他小型单中心研究进一步强调了手术取栓术治疗次大面积肺栓塞的安全性，其中一项研究表明其患者队列中没有死亡。事实上，急性肺栓塞手术肺栓塞切除术的死亡率已被证明与溶栓治疗的死亡率相当。纽约州登记处(NewYork StateRegistry)包括1999年至2013年期间因肺栓塞住院的174322名患者，结果显示，手术栓塞术和溶栓术之间的短期死亡率没有差异。此外，接受外科肺动脉栓子切除术的患者卒中、复发性肺栓塞和需要再干预的发生率较低。手术技术的改进和随后的结果表明手术肺栓塞切除术是安全有效的。这导致了人们对扩大手术治疗标准的兴趣，特别是在中高危肺栓塞的情况下。然而，这还不是任何指南的正式一部分，可能需要逐个案例进行多学科讨论。
RV辅助装置
在面临RV失代偿和循环衰竭高风险的患者中，已经探索了使用RV辅助装置的机械循环支持，作为通向最终治疗的桥梁或与最终治疗相结合。Impella装置是一个11-French导管，带有一个22-French泵头，在透视下通过股静脉经皮放置并进入肺动脉。该装置从位于下腔静脉的入口抽取血液，并将其直接排入肺动脉。它可以维持4.4升/分钟的灌注长达2周。该装置最适合用于左室辅助装置、急性心肌梗死、心脏移植或心内直视手术后的右心室衰竭。用于急性肺栓塞的数据有限。小型回顾性病例系列从血液动力学益处、存活率和拔出装置后RV功能恢复方面支持其在中高危和大面积肺栓塞中的应用。尽管有这些诱人的优点，但目前尚未批准将其用于急性肺栓塞的RV衰竭，因此不包括在当前指南中。
体外膜肺氧合
对于急性肺栓塞血流动力学受损的患者，静脉动脉体外膜氧合(ECMOVA-ECMO)可以作为一种循环支持的替代方法。目前的指南推荐使用ECMO作为急性高危肺栓塞和难治性休克患者的机械支持手段，但需要注意的是它需要与根治性治疗联合使用，如手术取栓或导管定向治疗。此外，ECMO可能有助于心脏骤停的情况，但同样只是作为最终治疗的桥梁。目前关于ECMO作为抗凝治疗的独立治疗的数据很少，因此，它不是指南支持的治疗途径。关于急性肺栓塞中ECMO的数据仅限于病例报告和系列研究，以及受可变偏倚影响的较小的观察性研究。没有RCT评估其使用情况，关于结果的信息有限。最近对从病例报告和系列中收集的78名患者进行的一项审查报告称，使用ECMO治疗大面积和次大面积肺栓塞的患者存活率为70%。且作者进一步指出，这种生存益处与任何最终治疗方式无关。在心肺骤停时开始ECMO的患者预后较差，如果在骤停后30分钟开始ECMO则进一步恶化。这表明，对于合适的患者，如果早期开始，ECMO是一种潜在的拯救生命的治疗选择，可以提供临床稳定性，以便进行最终治疗。然而，必须强调的是，ECMO与出血和感染等并发症的高发生率相关，其结果在很大程度上取决于中心的经验和患者选择。
结论
虽然中高危肺栓塞组患者的最佳治疗仍有待确定，但临床变量、生物标志物和影像学研究的组合可能有助于确定最有可能从密切监测环境中获益的患者。目前有大量的治疗选择，包括不同的溶栓剂量、导管导向治疗、外科治疗和可帮助增加心输出量的外周植入装置。开发一种更好的方法来确定中间风险组中的哪些人会受益仍然是调查和进一步确定该组的治疗方法的首要任务。虽然需要积极治疗的患者明显受益，但如果患者没有失代偿的真正风险，那么积极治疗只会带来更大的风险。或许需要定义的不是肺栓塞的治疗，而更好的个体化血流动力学监测和失代偿预测才是关键。在更好地描述这一人群之前，我们认为最好的治疗干预可能是实施PERTs，以便在个案基础上进行有教育意义的讨论。
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