静脉应用胺碘酮致急性肝损害，原因何在？

胺碘酮是III类抗心律失常药物，其半衰期为20～100 d，可以通过口服和静脉途径给药。

长期口服胺碘酮可能会出现多种器官的毒性反应，文献报道胺碘酮连续使用1年不良反应发生率达74%，连续使用3年可达94%。包括肺纤维化、肝功能损害、光过敏、角膜色素沉着、胃肠道反应、甲状腺功能亢进或减退等，其中15%～50%的患者会出现无症状性肝损害，而这种肝损害与用药剂量呈正相关，停药后会自行恢复。

短期静脉滴注胺碘酮导致急性肝损害的病例非常少见，通过文献检索，国内仅见1例报道。

胺碘酮经静脉给药可以快速起效。胺碘酮注射液典型的不良反应是注射部位的静脉炎、出汗、发热感、恶心、窦性心动过缓、房室传导阻滞或严重的低血压。

然而静脉滴注胺碘酮导致急性肝损害很少见，其机制目前存在不同的假说。

1 助溶剂聚山梨醇酯80致肝损害说

Rhodes等首次提出聚山梨醇酯80可能是静脉滴注胺碘酮引起急性肝损害的主要原因。聚山梨醇酯80是一种助溶剂，用于增加亲脂性胺碘酮的溶解性。胺碘酮注射液中聚山梨醇酯80的质量浓度为10%，而胺碘酮的质量浓度是5%，即相当于每1 mg胺碘酮对应有2 mg聚山梨醇酯80。

以婴儿肝损害为特征的E-Ferol综合征支持了聚山梨醇酯假说。E-Ferol综合征是由于给婴儿使用名为E-Ferol的维生素E静脉补充制剂导致肝损害而得名。这种注射液中含有助溶剂聚山梨醇酯80，而该综合征出现的肝损害系由聚山梨醇酯80所介导。

胺碘酮的静脉制剂与口服剂型的区别就在于静脉制剂中含有助溶剂聚山梨醇酯80。

聚山梨醇酯80导致肝细胞损害的可能机制是：

(1)聚山梨醇酯80可以抑制P糖蛋白对胺碘酮的结合和运输，还可以通过抑制细胞色素氧化酶P450(CYP450）同工酶CYP3A4，从而抑制胺碘酮在体内的代谢。这样可以导致肝细胞中胺碘酮浓度的升高，因此可能会增加其肝毒性。

(2)聚山梨醇酯80作为一种乳化剂，具有使膜液化的特性，可能会损害细胞的完整性，增加肝细胞的通透性。另外，它可以引起离体小鼠肝脏溶血反应和胆汁淤积。

(3)聚山梨醇酯80有降低血压的作用，对于比较敏感的患者，静脉推注或者输液泵持续给药都可能引起低血压，从而导致肝脏灌注受损。

2 心功能损害导致肝细胞对胺碘酮毒性效应的易感性增加说

心力衰竭患者出现肝功能损害时，肝细胞对胺碘酮毒性效应的易感性增加也是可能的机制。Tisdale等报道44例胺碘酮治疗后出现不良反应患者的患者，认为射血分数降低是出现肝脏不良反应的危险因素。在心功能减低、特别是重度心功能不全时，肝脏处于缺血缺氧状态，胺碘酮容易使肝细胞受到损害。

3 静脉滴注致血浆和肝内高浓度胺碘酮引起肝损害说

与口服相比，在静脉使用胺碘酮的最初几天患者血浆和肝内胺碘酮浓度增加更为明显，而胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮可以明显抑制与肝脏代谢有关的CYP450同工酶2D6、3A4、2C9、2C8，对同工酶1A2、2C19、2A6、2B6和P糖蛋白也有轻度抑制作用。胺碘酮可以通过抑制肝脏的代谢机制而增加其他有潜在肝毒性药物的浓度。

小结

参考文献：

1.温伟,纪立伟,张新超.胺碘酮静脉滴注致急性肝损害15例临床分析[J].药物不良反应杂志,2006,(02):105-109.

2.胺碘酮规范应用专家建议[J].中华内科杂志,2019(04):258-264.

3.张绍刚,邱景伟,浦奎.静脉应用胺碘酮致急性肝坏死、肾功能不全、DIC 1例[J].中国循证心血管医学杂志,2019,11(05):630-631.

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