美罗培南相关中枢神经系统不良反应临床病例分析
解放军第三〇五医院呼吸内科（以下简称我科）收治的重症感染患者中应用美罗培南治疗者较多，为进一步了解美罗培南相关CNS不良反应的发生情况及其临床特征，我们收集在我科应用该药治疗患者的病历资料进行了回顾性分析。
1 对象与方法
1.1 对象
研究对象选自2016年1月1日至2021年12月31日在我科住院期间应用美罗培南治疗的患者。纳入标准：（1）住院期间使用美罗培南至少1剂，住院时间至少1周；（2）应用美罗培南前无CNS症状，用药后出现CNS症状（如亢奋、躁动、谵妄、幻觉、精神错乱、睡眠颠倒、肌阵挛、癫痫样抽搐等）并采取了停用美罗培南等处置措施；（3）有入院时血清肌酐、内生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）等肾功能检查记录；（4）有CNS症状鉴别诊断相关检查（血电解质、血气分析、胸部影像学和/或头部影像学）记录；（5）病历记录完整。排除标准：（1）住院时间不足1周；（2）CNS症状可能为原发病或合并症（如急性脑梗死、脑出血、脑外伤、急性低氧血症和高碳酸血症、慢性呼吸衰竭急性加重、电解质紊乱等）或合并用药（如喹诺酮类抗菌药物、茶碱类药物等）引起；（3）病历记录不完整。
1.2 方法
1.2.1 数据采集
通过医院信息系统收集设定时段内在我科住院且使用过美罗培南患者的电子病历，逐份阅读，从中筛选出应用美罗培南后出现CNS症状的患者；再根据《药品不良反应报告和监测工作手册》中不良反应/事件因果关系分析方法的5项原则，由临床药师和医师共同讨论，筛选出美罗培南与CNS症状的关联性为肯定、很可能或可能有关的患者。应用自行设计的Excel表格，从患者病历中提取以下数据：患者的基本信息（性别、年龄、体重、住院天数等），疾病信息（感染性疾病、基础疾病、既往病史等），入院时血清肌酐和Ccr水平，美罗培南应用情况（给药剂量、是否按Ccr调整剂量等），美罗培南相关CNS不良反应发生情况（发生时间、主要临床表现等）及其治疗和转归，以及鉴别诊断相关信息（血电解质、血气分析、胸部影像学和/或头颅影像学检查结果等）。数据经2位作者核对，避免出现错误。
1.2.2 数据分析
根据收集到的数据，计算美罗培南相关CNS不良反应发生率以及不同性别患者的发生率，对美罗培南相关CNS不良反应的临床特征进行描述性统计分析。按照美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准5.0版对美罗培南相关CNS不良反应的严重程度进行分析。1级：无症状或症状轻微，仅为临床或实验室检查所见，无须治疗；2级：有症状，需要较少的临床干预；3级：有严重的或具有重要临床意义的异常，导致住院或延长住院时间或致残，但不危及生命；4级：危及生命，需要紧急治疗；5级：导致死亡。
1.3 统计学处理
应用Stata 11.0软件进行数据处理和分析。不同性别患者美罗培南相关CNS不良反应发生率比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 CNS不良反应发生情况
2016年1月至2021年12月在我科住院期间应用美罗培南治疗的患者共636例，男性383例，女性253例；年龄12~103岁，平均80岁。636例患者中17例（男性10例，女性7例）发生美罗培南相关CNS不良反应，发生率为2.7%；男性和女性患者美罗培南相关CNS不良反应发生率分别为2.6%（10/383）和2.8%（7/353），差异无统计学意义（χ2=0.02，P=0.89）。美罗培南与CNS症状的因果关系判定10例为很可能，7例为可能（表1）。
2.2 发生不良反应患者的基本情况
17例发生美罗培南相关CNS不良反应的患者年龄为74~94岁，平均86岁；肺部感染13例（其中1例合并泌尿系感染），慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）4例（其中2例存在Ⅱ型呼吸衰竭，发生AECOPD后血气分析结果无明显变化，可以排除肺性脑病）。主要基础疾病：冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）10例，糖尿病8例，糖尿病肾病、慢性肾功能不全、慢性心功能不全、高血压病、脑梗死后遗症各5例，胃食管反流病4例，Ⅱ型呼吸衰竭2例，脑梗死后继发癫痫（长期服用丙戊酸钠）1例。14例患者根据入院时Ccr被诊断为肾功能不全（Ccr ≤70 ml/min），其中10例Ccr<50 ml/min。见表1。
2.3 美罗培南应用情况
按照美罗培南说明书，Ccr>50 ml/min的患者可使用正常剂量（肺炎、尿路感染等0.5 g、1次/8 h；院内获得性肺炎、败血症等1 g、1次/8 h），Ccr≤50 ml/min的患者需减少剂量（Ccr 26~50 ml/min：1个推荐剂量、1次/12 h，Ccr 10~25 ml/min：1/2个推荐剂量、1次/12 h，Ccr<10 ml/min：1/2个推荐剂量、1次/24 h）。17例患者中，7例Ccr>50 ml/min者日剂量均未超出说明书推荐的剂量上限，7例Ccr 26~50 ml/min者中1例（例8）超出说明书推荐的剂量上限，2例Ccr 10~25 ml/min者中1例（例16）超出说明书推荐的剂量上限，1例Ccr<10 ml/min者（例14）超出说明书推荐的剂量上限，共有3例患者未按Ccr调整美罗培南剂量。
2.4 CNS症状出现时间及临床表现
17例患者开始应用美罗培南至出现CNS症状的时间最短为用药当天（用药后14 h），最长为用药第7天，中位时间为3 d。12例主要表现为精神障碍，包括谵妄（10例）、躁动/烦躁（8例）、亢奋（3例）、幻觉（1例）、精神错乱（1例）和睡眠颠倒（1例）等；5例表现为抽搐，包括四肢抽搐（3例）、左上肢抽搐（1例）和口舌抽搐（1例）。CNS症状的严重程度3例为3级（例4、7、8），14例为2级；3例严重程度为3级的患者均表现为精神障碍。见表1。
2.5 临床转归
出现CNS症状后17例患者均停用美罗培南，其中5例给予对症治疗以缓解精神症状及抽搐（3例加用咪达唑仑，1例加用利培酮，1例加用丙戊酸钠）。给予上述干预后1~7 d，17例患者CNS症状均获缓解，中位缓解时间为3 d。见表1。
3 讨论
本研究结果显示，美罗培南相关CNS不良反应的发生率为2.7%（17/636）。发生CNS不良反应17例患者的年龄为（86±7）岁，范围74~94岁，男性和女性患者的发生率差异无统计学意义[2.6%（10/383）比2.8%（7/353），χ2=0.02, P=0.89]。17例患者中14例（82.4%）存在慢性肾功能不全，10例患者Ccr<50 ml/min。本研究中美罗培南相关CNS不良反应发生率高于Norrby和Gildon报道的0.08%（4/4 748）和Tanaka等报道的0.54%（4/745）。本研究中美罗培南相关CNS不良反应发生率较高的原因，除已被证实的慢性肾病、高龄等危险因素外，还与本研究中的患者均为肺部感染和/或AECOPD患者有关。4例AECOPD患者中2例存在Ⅱ型呼吸衰竭，尽管可排除肺性脑病，但低氧血症和呼吸衰竭是否可增加CNS对美罗培南的敏感性，尚待进一步证实。
在本研究中，17例患者开始应用美罗培南至出现CNS症状的中位时间为3 d，最短为用药当日（用药后14 h），最长为用药第7天。CNS症状的发生时间与Tanaka等的研究结果（2~7 d）相似。Bhattacharyya等依据患者临床表现、病情进展和实验室检查结果将抗菌药物相关脑病分为3种类型。1型多发生于抗菌药物刚开始使用的数天内，主要表现为癫痫发作和肌阵挛，脑电图异常，MRI检查正常，多见于青霉素和头孢菌素类抗菌药物引起的脑病，多合并有慢性肾脏疾病，停药后可在几天内完全恢复正常；2型多发生于抗菌药物使用数天内，临床表现以精神错乱为主，癫痫样发作罕见，脑电图多正常，少数出现非特异性脑电波改变，MRI检查正常，常与青霉素、磺胺类、喹诺酮类和大环内酯类抗生素的使用有关，停药后可在几天内完全恢复正常；3型主要表现为小脑功能障碍，多见于甲硝唑使用数周后，癫痫发作及脑电图异常罕见，MRI检查可见明显异常。本研究中12例符合2型表现（精神障碍，包括躁动、谵妄、幻觉、精神错乱、亢奋和睡眠颠倒等），5例符合1型表现（肢体抽搐）。
在本研究中3例患者使用美罗培南的剂量过大，均为慢性肾功能不全的患者。美罗培南主要通过肾小球滤过经肾脏排泄，美罗培南清除与肌酐清除率呈明显线性关系。肾功能不全患者体内可出现药物蓄积，血药浓度及脑组织内药物浓度增高，导致发生CNS不良反应。对于肾功能不全的患者，即使根据Ccr对给药剂量进行了调整，仍有较高风险发生CNS不良反应。杨婷婷等[5]的研究结果显示，重症感染患者美罗培南血药浓度与神经毒性存在相关性，发生与未发生神经毒性患者美罗培南的血药谷浓度分别为（36.1±8.24）和（25.6±4.8）mg/L，组间差异有统计学意义（P<0.05）。老年及慢性肾病患者，肾小球滤过率下降，美罗培南清除率下降，血药浓度及脑组织的药物浓度增高，CNS不良反应的发生风险增大。
另外，本研究中有1例脑梗死后遗症继发癫痫长期服用丙戊酸钠的患者，应用美罗培南后发生左上肢抽搐。美罗培南可影响肠道菌群及其酶，阻碍丙戊酸在肠道的吸收，阻碍葡萄糖醛酸丙戊酸的肝肠循环；美罗培南可增强葡糖醛酸转移酶活性使丙戊酸加快转化为结合型的葡萄糖醛酸丙戊酸，降低乙酰肽水解酶活性，阻碍结合型丙戊酸转化为游离型。美罗培南与丙戊酸钠并用可显著降低丙戊酸钠的血药浓度。考虑该患者的CNS症状与美罗培南降低丙戊酸钠的血药浓度有关。
综上所述，在高龄、肾功能不全、呼吸衰竭以及有CNS疾病史等危险因素的患者中，美罗培南相关CNS不良反应较常见，应用美罗培南时应注意按Ccr调整剂量，监测CNS不良反应。