感染性休克的肠内营养：一个病理生理学难题
The following article is from 重症时空 Author 骤雨
感染性休克是一种公共健康负担，被定义为脓毒症的一种亚型，微循环和细胞代谢异常表现为急性循环衰竭。在肠道水平，感染性休克损害上皮屏障功能(EBF)，肠道启动促炎反应，导致多器官功能障碍综合征。
感染性休克的肠内营养(EN)的时机和剂量仍然是一个难题。一方面，早期肠内营养保留了EBF。另一方面，严重的胃肠道并发症，如肠坏死，可能限制感染性休克的肠内营养启动。
感染性休克时启动肠内营养的病理生理难题是什么？
感染性休克是一种血管扩张性休克，其炎症和免疫反应失调和增强，导致肠道功能障碍。简要回顾血管扩张性休克和相关的肠道功能障碍的病理生理学，将有助于揭示临床医生面临的有关肠内营养启动的难题。
感染性休克引起广泛的血管扩张，通过减少相对有效循环量减少全身供氧，导致广泛的细胞和组织缺氧。感染性休克早期，血液从非必要的内脏循环流向脑和心脏等重要器官。在小肠绒毛中，动脉血液流向绒毛尖端(顶端)。静脉血液流向绒毛底部。循环休克时，血氧水平低于稳态时，绒毛顶端是最后接收氧气的部分，使其容易受到缺血和塌陷的影响，从而损害上皮屏障功能。
当全身炎症(常见于脓毒症和感染性休克)增加致炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素1β(IL-1β)时，就会形成恶性循环。这些细胞因子通过多种机制损害上皮屏障功能，包括粘膜变薄、上皮细胞凋亡和紧密连接(TJ)蛋白基因表达减少。在对15项研究的综述中，Vermette等人得出结论：根据脓毒症的严重程度，TJ区闭塞蛋白和克拉丁的尿液浓度较高，提示疾病和胃肠道(GI)损害更严重。反过来，上皮屏障功能受损会激活肠源性促炎反应，加剧全身炎症。
临床医生面临的难题是：向感染性休克患者的肠道(低灌注)注入腔内营养物质可能会增加肠细胞的工作负荷，而没有足够的氧气供应来满足三磷酸腺苷依赖的吸收所需，这会导致细胞缺血，并增加肠道相关并发症的风险。
非阻塞性肠坏死是与肠道相关的最严重的并发症，死亡率超过80%。此外，当腔内营养物质被注入灌流不足的肠道时，血液可能重新分配到内脏循环，这一现象被称为内脏“偷窃”。肠道血流量的增加可能是以全身灌注为代价的，而全身灌注已经在循环性休克中受到损害，临床上可能表现为细胞缺氧增加，乳酸产生增加，血管加压剂剂量增加。
另一方面，感染性休克是一种危重疾病定义状态，患者被推入危重疾病的早期急性期，其间不时出现无节制的分解代谢和蛋白分解(分别导致能量负债和获得性石棺减少)和炎症加剧(导致肠道上皮屏障功能障碍和肠道生物失调)。上皮屏障功能障碍和生物失调导致肠源性炎症。
在危重疾病的早期急性期，EN被证明通过多种动物模型来源的机制来保护上皮屏障功能，包括
(1)增加潘氏细胞功能
(2)杯状细胞分泌防御素
(3)增加T-J蛋白的产生
(4)肠细胞增殖
(5)逆转肠道生物失调。
评估EN对上皮屏障功能影响的人体数据仅限于非危重患者。
Buchman等人发现，8名健康志愿者在一段时间的禁食后开始进行肠内营养，恢复了小肠粘膜的厚度和绒毛高度，消除了肠道水肿，降低了肠道通透性。
Ralls等人发现，接受肠内营养的肠组织的上皮屏障功能，通过跨皮细胞阻力和免疫荧光染色，与未喂养的肠组织相比，显著增加。
有关肠内营养对感染性休克的影响的人体数据有限。
在NUTRIREA-2试验的一项辅助研究中，超过三分之二的患者发生感染性休克，Piton等人的目标是通过测量血浆瓜氨酸(肠细胞质量和功能的标志物)来确定肠内和肠外营养对肠粘膜的影响。
18名随机接受早期(全量)EN的患者在ICU第3天的血浆瓜氨酸浓度显著高于PN(中位数18.7[13.4-29.2])。这表明早期肠内营养与更好地保存上皮屏障功能有关。
感染性休克时肠内营养指南的建议是什么？
拯救脓毒症运动(SSC)的脓毒症和感染性休克患者管理国际指南和主要营养学会指南对脓毒症和感染性休克的营养支持提出了建议。
在2008年，SSC国际指南没有提供营养支持的建议。
在2012年SCC指南中，引入了一节概述开始口服营养和EN的建议，而在2017年SCC指南中，额外的随机对照试验水平的数据对脓毒症和感染性休克的营养方式、时机和剂量提出建议。
尽管SSC指南在不断演变，但低质量和中等质量的证据对脓毒症和感染性休克的机械通气患者的早期肠内营养有(弱)的推荐。
在营养协会指南中，2016年美国肠内和肠外营养协会(ASPEN)和重症监护医学会(SCCM)以及2019年欧洲肠外和肠外营养协会(ESPEN)重症护理营养指南为感染性休克的EN提供了不同的建议。
ASPEN/SCCM指南建议，基于专家共识，在血流动力学不稳定期间和在患者充分复苏之前不进行EN，并谨慎考虑在撤除血管升压剂支持的患者中启动EN。
2019年ESPEN指南指出，“对于接受血管增压剂或肌松药的感染性休克患者，目前还没有基于证据的答案，因为到目前为止还没有干预研究的报道。
总结
感染性休克是危重病的早期急性期，其典型特征是伴有肠道功能障碍和生物失调的高炎症反应。
对于一般危重治疗患者不能维持有意识性的口服摄入，早期EN在感染性休克中的作用、最佳时间和剂量尚不清楚。
对严重并发症的恐惧，如非阻塞性肠坏死（NOBN），可能会阻止临床医生对感染性休克患者进行肠内营养；然而，缺乏EN可能对上皮屏障功能不利。
尽管在NUTRIREA-2研究中观察到了更多的胃肠道并发症，这可能是难治性休克早期全量EN的结果，但来自观察性研究和评估循环系统休克EN的当代随机对照试验的综合数据表明，NOBN是罕见的，比率为0.3%。
此外，在多项观察性研究中，EN已被耐受，并与改善结果相关。一项单中心试点随机对照试验发现，营养剂量EN是安全和耐受的，并产生了临床受益的信号。在获得进一步的数据之前，在感染性休克的危重患者(危重疾病的急性期)开始低剂量(营养)肠内营养可能是合理的，以获得肠内营养的上皮屏障功能保护作用。
不幸的是，当患者在危重疾病的早期、晚期以及急性期和随后的慢性期之间过渡的情况仍然不清楚，在获得进一步的数据之前，基于权衡并发症的危险因素和更大的营养剂量的好处的EN滴定是合理的。
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