肥厚型心肌病的药物治疗新进展

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种常见的遗传性心脏病，临床表现为左心室明显肥厚。目前，全球HCM患者约有2000万人，其中中国成人HCM患者人数可能已超100万。该病不仅严重影响患者的预后和生活质量，也带来了沉重的疾病和经济负担。HCM的首选治疗方式为药物治疗，现阶段国内外指南所推荐的常用治疗药物包括：β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子通道阻断剂（calcium channel blockers，CCBs）和抗心律失常药丙吡胺等。这些药物虽可带来不同程度的症状缓解，却无法阻止疾病进展。近40余年内，全球HCM患者一直面临着无新药可治的困境。此外，经典的手术或介入治疗虽可以改善HCM症状，但是侵入性治疗可能增加感染等各种并发症的风险，对专业操作技术的要求也限制了其在全世界所有国家/地区的可及性。因此，临床上亟待开发新的具有特异性靶点的治疗药物。

2022年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）通过了首个针对HCM病理生理机制的新型心肌肌球蛋白变构抑制剂——Mavacamten的审批，HCM的药物治疗迎来了新的革命性突破。基于此，本文将针对HCM药物治疗的新进展进行综述，旨在帮助临床医生了解该领域的最新研究情况。

一、HCM的概述

HCM主要由编码肌小节蛋白的相关基因突变引起。编码肌小节蛋白的基因发生突变后会引起相关蛋白表达异常，进而引起肌小节的一系列功能改变，如ATP酶活性改变、肌动-肌球蛋白横桥形成异常，Ca²⁺敏感性改变等。这些改变的结果促使肌球蛋白从处于超松弛的状态向与肌动蛋白强结合的状态转变，心肌细胞因此而发生收缩亢进，继而激活了应激传感中介分子的表达，并进一步激活促肥大、促炎症和促纤维化信号通路，最终促使了心肌细胞肥大、排列紊乱和心肌间质纤维化，导致左心室肥厚的发生。此过程中也可能伴随一系列其他病理生理学改变，如左心室流出道压差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）升高、二尖瓣收缩期前向运动（systolic anterior motion，SAM征）、左心室舒张功能受损及心肌缺血等。

二、传统的HCM治疗药物及其进展

1. β受体阻滞剂：β受体阻滞剂是缓解左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）梗阻的一线药物，常用包括阿替洛尔、比索洛尔和美托洛尔等。此类药物可有效减少运动引起的LVOT梗阻；也可通过其负性肌力和负性变时效应来改善非梗阻性HCM患者症状。然而，近期一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果发现，接受美托洛尔治疗的梗阻性HCM患者的运动能力并未改善（未达主要终点，P=0.12）。

2. 非二氢吡啶类CCBs：包括维拉帕米或地尔硫卓，具有负性肌力和负性变时效应，对症状性梗阻性HCM具有显著疗效。Ho等的RCT结果进一步表明，地尔硫卓还可安全地用于HCM高危患者以改善左心室重构的发展。

3. 抗心律失常药丙吡胺和西苯唑啉：丙吡胺主要用于治疗心律失常（Ia类），后被发现其强负性肌力作用可以降低梗阻性HCM患者的LVOTG，并改善心脏舒张功能。2019年Coppini等的研究进一步探索了丙吡胺有效降低梗阻性HCM患者LVOTG的机制，发现其负性肌力作用是通过联合抑制峰Na⁺电流、晚Na⁺电流、Ca²⁺通道、K⁺通道等多种通道来介导的，对肌丝没有直接影响。另一种Ia类抗心律失常药西苯唑啉，也被证明能降低梗阻性HCM患者的左心室压力阶差，改善左心室舒张功能障碍。

4. 晚Na⁺电流抑制剂：HCM心肌细胞中的Na⁺电流增加决定了动作电位持续时间的延长情况。使用选择性晚Na⁺电流抑制剂雷诺嗪，可缩短延长的动作电位、减少早期后去极化，降低左心室压力指数，减少心室异位，对HCM患者发生心律失常具有保护作用。但新型晚Na⁺电流抑制剂eleclazine已停止临床开发，LIBERTY-HCM研究证实该药未达到其增加运动能力的主要终点。

5. 血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARBs）和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitors，ARNIs）：部分ARBs类药物也可用于治疗HCM，INHERIT研究发现，ARBs可能在减少晚期HCM患者的左心室纤维化和肥厚方面无理想效果。VANISH研究表明，缬沙坦可以防止早期HCM患者的心脏舒张功能恶化并减缓左心室肥厚进展。PARALLAX研究证明沙库巴曲/缬沙坦可以改善射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者的运动耐受性，该药目前正在非梗阻性HCM患者中开展疗效与安全性评估（NCT04164732，NCT03832660）。

6. 代谢调节剂：心肌能量受损是HCM重要病理生理学表现，改善心肌能量代谢也因此成为其治疗策略之一。然而RCT结果表明，代谢调节剂曲美他嗪治疗症状性非梗阻性HCM患者并不能提高运动能力。2021年公布的一种促有丝分裂剂IMB-101，经代谢后约60%可形成曲美他嗪，主要通过减少脂肪酸氧化将底物利用转向葡萄糖来提高心肌代谢效率。目前，评估IMB-101治疗非梗阻性HCM患者疗效与安全性的IMPROVE-HCM研究（NCT04826185）正在招募阶段。另一种代谢调节剂哌克昔林，可通过抑制棕榈酰转移酶-1减少脂肪酸氧化并增加心肌对葡萄糖的利用。基于哌克昔林的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果——略微提高了HCM患者运动能力，评估其确切疗效的RESOLVE-HCM研究（NCT04426578）正在开展中。

总之，传统的HCM药物治疗选择仅限于非特异性药物，能够不同程度地缓解患者的症状，但无法真正延缓疾病的进展。而近年来已经开发出了能够直接解决心肌过度收缩和能量改变的新型化合物。

三、针对新靶点的HCM治疗药物

1. 靶向心肌肌球蛋白的药物：

（1）Mavacamten：①概述：Mavacamten是一种小分子心肌肌球蛋白变构抑制剂。该药虽不直接针对编码肌小节蛋白的基因，但是，可以在肌小节水平上抑制肌球蛋白-肌动蛋白横桥的过度形成。2016年《科学》杂志首次发表了化合物MYK-461（Mavacamten）治疗HCM模型小鼠的研究结果，证明了该药能够抑制心室肥大、心肌细胞紊乱和心肌纤维化，提示Mavacamten或可成为潜在的HCM治疗药物，自此该药的研发不断发展。②临床研究进展：Mavacamten的药代动力学评估已基于三项（包括86例健康志愿者和15例HCM患者）Ⅰ期临床试验结果而完成，并在有意义的剂量范围内观察到了良好的安全曲线，为该药进入Ⅱ期试验阶段提供了剂量选择依据。PIONEER-HCM研究是一项开放标签、非随机的Ⅱ期临床试验，其结果提示了Mavacamten可减轻梗阻性HCM患者的LVOT梗阻，改善运动能力和症状，并确定了一个有效且没有过度负性肌力的药物浓度范围（350 ng/mL~695 ng/mL）。在此基础上，Mavacamten顺利进入Ⅲ期临床试验阶段。EXPLORER-HCM研究是一项为期30周的双盲、安慰剂对照RCT，结果显示其主要复合终点[峰值耗氧量（pVO₂）提高≥1.5 mL·kg^-1·min^-1，同时纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级提高≥1；或pVO₂改善≥3.0 mL·kg^-1·min^-1，而NYHA分级没有下降]达到显著统计学差异（P=0.0005），同时证实了Mavacamten能够明显改善患者的运动能力（P=0.0006）、LVOT梗阻（P<0.0001）、NYHA心功能分级（P<0.0001）和健康状况（P<0.0001）。两组中达到完全缓解的患者比例分别为27%和<1%。该研究证明了Mavacamten作为一种HCM的特异性治疗药物，可为患者带来具有临床意义的血流动力学、心功能以及生活质量评分的显著改善。此外，在安全、耐受性方面，治疗组与安慰剂患者结果相似，治疗中出现的不良反应通常较轻微。基于上述结果，2022年4月，FDA已正式批准Mavacamten上市用于治疗症状性NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级的梗阻性HCM患者，以改善其功能和症状。中国国家药品监督管理局药品审评中心已于2022年2月授予Mavacamten“突破性治疗药物”认定。2022年8月，针对中国梗阻性HCM患者的Mavacamten Ⅲ期RCT（NCT05174416）已完成患者招募。另一项3期研究——VALOR-HCM研究旨在评估Mavacamten治疗是否能减少梗阻性HCM患者室间隔减容手术（septal reduction therapies，SRT）的需求。该研究证明了在最大耐受的背景药物治疗中添加Mavacamten治疗16周，能够显著降低仍符合指南推荐的SRT指征的患者比例（P<0.0001），同时也可能有利于改善严重的症状性患者的生活质量。大多数完成了EXPLORER-HCM（95%）研究的患者，选择进入为期5年的MAVA-LTE延长研究，继续接受Mavacamten治疗。该研究已于2022年的美国心脏病学会大会上公布了中期分析结果，发现在Mavacamten治疗第48周时，约68%的患者NYHA改善≥1级；至治疗第84周时，约83.5%的患者LVOTG达到<30 mmHg，总体N末端B型利钠肽原（N terminal-pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平较基线下降了63%。相关疗效结果与主研究一致，且该药耐受性良好，长期随访未观察到新的安全性信号。针对症状性非梗阻性HCM患者，Mavacamten的Ⅱ期RCT—— MAVERICK-HCM研究结果显示，该药在大多数患者中耐受性良好，可以剂量依赖的方式显著降低非梗阻性HCM患者NT-proBNP水平（P=0.0005），并与改善pVO₂和NYHA心功能分级相关；此外，具有更严重的疾病表现（心肌肌钙蛋白I或E/e′升高）的患者可能对治疗反应更好。而完成MAVERICK-HCM研究的患者同样可进入MAVA-LTE研究，但目前相关数据均尚未公布。

（2）Aficamten：Aficamten（CK-274/CK-3773274）是一种新型选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂。该药已在健康人群中证明了其安全、耐受性，治疗期间未观察到严重AEs，也未见生命体征、心电图或实验室检查结果有临床意义上的变化。基于此，该药陆续开展了Ⅱ期（REDWOOD-HCM）和Ⅲ期（SEQUOIA-HCM）临床试验。Ⅱ期研究初步结果表明Aficamten可显著降低LVOTG和NT-proBNP水平。

2. 针对其他靶点的探索：表1展示了目前HCM治疗领域正在积极开发的新靶点探索方向。除已知的新药Mavacamten和Aficamten外，一些其他相关疾病的治疗药物也在尝试拓展HCM适应证。

四、总结和展望

HCM是一种常见的遗传相关心血管疾病。目前的HCM治疗策略仍侧重于缓解患者症状，未能解决内在的病理机制问题，药物治疗方面缺乏突破性进展。而心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten的问世，填补了近几十年来HCM无靶向治疗药物的空白，具有开创性意义和广泛应用前景。临床试验已证明该药相比传统治疗方式具有更积极治疗作用且安全性良好，能有效延缓疾病进展和恢复心脏功能。随着新靶点药物的不断开发和基因治疗等方向的发展，未来期待肌球蛋白抑制剂能为更多中国HCM患者带来获益，也期待出现更多治疗选择。

引用：颜素岚，郑昭芬. 肥厚型心肌病的药物治疗新进展. 中华心力衰竭和心肌病杂志，2022，06(03):257-260.

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