氨甲环酸在创伤救治中的应用研究进展
氨甲环酸在创伤救治中的应用研究进展
摘要：
氨甲环酸(tranexamic acid, TXA)作为一种抗纤溶药物，在 20 世纪 60 年代就已面世，然而随着对该药物的药理作用、临床应用和安全性方面的广泛研究，发现它在创伤患者的救治中起着越来越重要的作用，近年来关于 TXA 应用的相关研究呈指数级增长，但到目前为止 TXA 在出血中发挥的确切作用仍不是非常清楚,其在临床上的使用仍存在一些争议与不足。文章综述了近年来氨甲环酸在创伤救治中的应用进展。
创伤是全球第四大死亡原因，特别是对于年龄小于 50 岁的人群，创伤所造成的医疗负担最重，而且也是此类人群中仅次于传染病的第二大死亡原因。在事故救援和军事作战中，受伤后的早期可预防性死因主要是由于不可控的大出血 ，虽然通过压迫、止血带应用和局部填塞可以很大程度上减少出血量，但对于致命性大出血，特别是机体内出血，前述手段作用相对有限，需要在救治早期进行损伤控制和药物干预。在过去的 10 年里，氨甲环酸(tranexamic acid,TXA)是文献中报道最多的药物之一，从 2011 年—2021 年的 PubMed 中查询搜索关键词“氨甲环酸”得到了超过 4 300 篇的文献研究。虽然 TXA 已经存在多年，但随着一系列研究的发表，其中还包括一项多国多中心涉及人数达 20 000 多人的随机对照研究，其临床应用与探索较 10 年前呈指数级增长。特别是在院前环境下，血制品的使用相对受限，TXA 在院前创伤救治中的作用也变得越来越突出，同时对其使用而产生的副作用也逐渐被人们所重视。本文就近年来 TXA 在创伤救治中的应用进展综述如下。
1 TXA的药理机制
TXA 是 4-(氨基甲基)环己羧酸的转化产物，化学名是反-4-氨甲基环已烷甲酸。和 ε-氨基己酸一样，TXA 是一种赖氨酸类似物的合成化合物，但其对纤溶的抑制效力大约是 ε-氨基己酸的 10 倍。TXA通过竞争性阻断纤溶酶原上的赖氨酸结合位点来发挥作用，纤溶酶原对 TXA 有 5 个结合位点，其中 1个的亲和力较高。TXA 抑制纤溶酶原与纤溶酶的结合(即阻断纤溶酶的激活)，也抑制纤溶酶与纤维蛋白的结合(即阻断纤维蛋白溶解)。因此其作用机制是稳定现有的凝块，而不是促进新凝块的形成。这是一个需要明确叙述的概念，因为它强调了 TXA是一种抗纤溶药物，而不是一种抗出血药物。此外，TXA 还减少了纤溶酶介导的血管活性肽的释放，如缓激肽和组胺。较高浓度的 TXA 直接抑制纤溶酶活性，降低其对补体系统的促炎作用，从而产生最终的抗炎效果 。由于纤溶酶原和纤溶酶在炎症、血管生成、趋化、组织重塑和伤口愈合中发挥了多种作用，TXA 被认为可以通过对两者所造成的影响从而干预这些过程 。此外，一些研究证实 TXA 对内皮有保护作用，并被证明可以有效调节缺血再灌注后的炎症和其他相关反应。尽管有数以千计的相关研究发表，但 TXA 在出血中发挥的确切作用仍不是非常清楚。TXA 的血药浓度在通过静脉输注后短时间内可以达到峰值，此后血药浓度呈指数级下降。TXA 进入体内后迅速分布在人体的所有组织中，组织内分布依次为肝、肾、肺最高，胰腺、肾上腺、脾脏、前列腺、结肠、子宫、心脏、肌肉其次，颅内最低。脑脊液中的药物浓度相当于血药浓度的 10%，本品同时可随乳汁分泌，浓度约为母体血药浓度的1%。TXA 通过肾小球滤过以药物原形排出，在给药后 2～3 h 内随尿液开始排出。TXA 的抗纤溶作用可持续长达 7～8 h，24 h 后约 90% 的药物以原形经尿排出。TXA 的抗纤溶作用研究首次发表是在 20世纪 60 年代 ，长期以来其静脉应用仅限于心脏手术中，在 2008 年抑肽酶由于使用风险过大被停用后，TXA 的使用开始步入上坡。从那时起 TXA 的临床应用已经扩展到治疗各种背景下的出血性疾病，包括创伤、产科、心脏手术、肝脏手术和骨科手术。TXA 的用药禁忌包括患有获得性色觉缺陷、有药物过敏史、严重肾功能损伤、惊厥史和活动性血管内凝血的患者。
2 TXA的使用方法
大多数的临床试验都建议在创伤出血患者早期救治中采用标准化的 TXA 给药方案，常规的用法是首先给予负荷剂量 1 g，然后在随后的 8 h 内再输注1 g 。Lawson 等采用了类似的方案，他们的首次使用剂量为 0.15 mg/kg，最大用药剂量为 1 g，然后在随后的 8h 内再给予 1 g。还有 2 项研究没有在首次剂量后的 8 h 内给予第二次输注，而是只在创伤出血患者在受伤现场持续滞留时间超过 3 h 后才给予第二剂 TXA。从临床实践和研究来看，在紧急情况下固定剂量作为标准可能更为适用。这一点在院前救治环境下更为重要，因为使用单次固定剂量可以减少因对体重不准确的估计所造成的剂量误差。众所周知，组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，tPA)在纤溶中起着至关重要的作用，催化纤溶酶原形成纤溶酶，根据 TXA 的药理作用，体外研究显示需要 31 μg/mL 的 TXA 血药浓度才能完全抑制tPA 的作用。然而，最低血药浓度为 20 μg/mL 的TXA 足以提供具有临床意义的纤溶抑制，因此这是创伤出血患者 TXA 使用的预期目标血药浓度。标准化方案的 1 g TXA 负荷剂量可以达到并维持最低血药浓度 20 μg/mL 持续 90 min 左右，因此在随后的 8 h 内额外输注 1 g TXA 将确保该目标血药浓度维持更长时间，从而实现对纤溶的抑制并改善患者的预后。
此外，许多研究证实在创伤出血后的 3 h 窗口期内给予 TXA 的重要性。窗口期时间限制的根据是基于 TXA 阻断、预防纤溶酶原与纤维蛋白结合的作用机制，从而防止纤溶蛋白溶解。tPA 作为一种有效的纤溶剂，在组织损伤后被激活，其水平在创伤后约 30 min 达到峰值浓度。同样，纤溶酶原、纤溶酶水平在创伤后 1 h 达到峰值。因此，TXA 可阻断纤溶酶原(或纤溶酶)与纤维蛋白结合，在创伤后 3 h内给予可获得最佳受益。损伤后 3 h 以上再用药已被证实与高病死率相关。此外，在创伤发生 2 h 后，纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)在血管内的水平上升，在 3 h 后达到峰值。已知 PAI-1 通过抑制 tPA 来抑制纤溶过程，从而导致纤溶过程的关闭，并导致弥散性血管内凝血(DIC)。3 h 后使用 TXA 已被证实会进一步加速 PAI-1 诱导的纤溶过程关闭，潜在地加重DIC 倾向。因此，在 3 h 的窗口期之内应用 TXA 是符合理论逻辑和用药安全的，这也解释了在某些研究中报道的 TXA 使用后出现的不良事件，在这些研究中，部分患者在 3 h 的治疗窗口期之外被给予 TXA，导致出血量的增加，从而造成死亡风险上升。
3 TXA在创伤性颅脑损伤中的应用
创伤性颅脑损伤(TBI)是世界范围内死亡和伤残的一个重要原因，特别是在儿童和年轻人中比例会更高。TBI 造成很高的社会经济负担，造成高昂的医疗费用和生产力的损失。为了减少 TBI 的不良结果，研究人员进行了一系列 TBI 的研究，然而 TBI患者的预后仍然较差。在美国，每年约有 5 万人死于TBI，还有至少 530 万人因为 TBI 造成机体功能障碍。近年来，凝血功能障碍的病理生理学一直是创伤救治的研究重点。TBI 后，高纤溶状态在 3 h 内达到峰值，导致血肿扩张。因此早期(损伤后 3 h 内)使用抗纤溶药物 TXA 可能是这类创伤人群的理想选择药物。TBI 的病理生理学机制与凝血功能障碍有关，这种说法已经在最近的研究中被不断报道。TBI 患者凝血功能障碍的病理生理机制包括组织因子的激活、血小板减少、血小板功能障碍、蛋白 C 激活和纤维蛋白溶解亢进。TBI 相关的凝血功能障碍的主要机制是继发性脑组织因子迁移引起的原发性消耗性凝血功能障碍所导致的纤维蛋白溶解亢进。这种纤维蛋白溶解亢进的峰值发生在经历创伤后大约3 h。因此早期使用抗纤溶剂 TXA 进行 TBI 的治疗在病理生理学的基础上被认为是理论性合理的。最近，一项使用 TXA 治疗 TBI 的随机对照试验报道，TXA 治疗对 TBI 患者是安全的。在损伤后 3 h 内接受治疗的患者中，TXA 治疗组的头部损伤相关死亡风险较低(18.5%)，而安慰剂组为 19.8%，但 TXA 的优势并没有统计学意义，还需要进一步的亚组研究判断TXA 在 TBI 中的受益情况。
4 TXA在院外创伤救治中应用的可行性
既往研究中，TXA 在院外救治中应用可行性的主要问题是，能否将 TXA 作为院外环境中的药物进行常规储存。一项研究表明，TXA 在-20 ℃和 50 ℃之间储存 12 周以内时均具有药物活性。当在-20 ℃至 50 ℃的温度下储存至 12 周时，TXA 也显示出比较稳定的药物作用。在-20 ℃至 50 ℃储存 12 周后，通过血栓弹性图、纤维蛋白降解产物和 D-二聚体测定等进行检测，可以发现 TXA 仍能继续抑制链激酶诱导的乏血小板血浆的纤维蛋白溶解。这些研究表明，TXA 可以很容易地纳入院前环境的常备药物储备中，因为大多数常备药物都存储在这个温度范围内。但是如果当地气温在-20 ℃以下时，TXA 的储存需要注意安瓿瓶破裂的可能，因此当在-20 ℃以下环境储存 TXA 时，应采取如石蜡薄膜包装等相关的预防措施。此外一些研究表明，TXA 在院前环境中是一种实用性和经济性都可行的选择方案，而且对于城市和军事环境均适用 。在城市救援的院前环境中，TXA 的应用可以使每生命年节省 48 至 64 美元，这使得其成为具有高成本效益和易于获得的选择方案。虽然新鲜的血浆也含有促凝血蛋白和抗凝血蛋白，也有研究推荐其在院前创伤救治中使用 。然而血浆中纤维蛋白原及其他凝血因子的浓度不足以显著增加甚至恢复凝血障碍患者的凝血因子，也不足以有效治疗创伤性凝血病，而且考虑到储备条件苛刻和费用昂贵等问题，新鲜血浆的院前创伤救治使用显得更为受限。因此欧洲关于创伤后大出血和凝血功能障碍的管理指南中已经建议，在院前环境下创伤出血患者应在前 3 h 内应用 TXA。在创伤后出血的院前救治管理中使用 TXA 不管在临床效果上，还是在经济效益上都被证实是可行性高的，所有针对这些患者的院前救治机构都应考虑将其纳入常规药物储备中。
5 TXA的并发症
20 世纪 60 年代，TXA 被提倡应用于肝移植手术中，但 6 年后报道的静脉血栓栓塞死亡率的增加使得这种做法受到质疑。在 CRASH-2 研究的20 211 例患者中，共报告了 369 例血管栓塞事件(包括心肌梗死、中风、肺栓塞、深静脉血栓形成)，其中 TXA 组 168 例，安慰剂组 201 例。所以 TXA是否会增加患者血管栓塞概率被人们所质疑。在一项作战背景的研究中，TXA 治疗后肺栓塞发生率增加到 9 倍(对照组为 0.3%，TXA 组为 2.7%)，深静脉血栓的发生率增加到 12 倍(对照组为 0.2%，TXA 组为 2.4%)，然而这种发生率的增加也可能因为 TXA 组的纳入患者损伤程度更高所导致，但其他的一些研究中也指出了 TXA 导致血栓栓塞并发症增加的可能性。在 Cole 等 的一项前瞻性队列研究中，接受 TXA 治疗的出血性休克患者血栓栓塞事件增加到 4 倍(TXA 组为 8%，对照组为2%)，这些结果被超声检查和肺血管造影所证实。而在之前的 CRASH-2 研究中并没有充分评估血栓栓塞的证据，这也就导致其研究结果并不能提供强有力的证据来反对 TXA 对血管栓塞事件增加的可能影响。在其他人的研究中，得出的结论也是各不相同，一些研究证实 TXA 的应用可降低相应的死亡率，而另一些研究则证实 TXA 的应用会提升相应的死亡率，还有一项研究报告TXA 的应用对死亡率没有影响。不过在大多数的研究中，TXA 组的受伤情况更重，这些更重的创伤患者根据指南的建议均接受了 TXA 治疗，这可能也导致了 TXA 组凝血功能障碍的比例更高。既往数据表明了 TXA 应用与血管栓塞事件的相关性，但并不能定义为因果关系。主要是因为患者静脉、动脉血栓栓塞的产生还存在着一系列的混杂因素，例如输注悬浮红细胞、血浆和血小板的干扰。如果所有创伤患者都不加选择地接受该药物，TXA 的血栓发生率还未可知。最近的一项关于在创伤患者中使用 TXA 的观察性研究的系统回顾和荟萃分析报告了静脉血栓栓塞风险的总体相对危险度为 1.61。另一份包括 19 项研究和 13项综述的荟萃分析结果提示血栓事件的合并发生率为 5.9%，高于 CRASH-2 中的发生率。种种证据表明 TXA 在创伤患者中的应用可能会对血栓栓塞并发症造成一定的风险。
6 结论
抗纤溶药物 TXA 具有广泛的临床应用价值，并且价格低廉、稳定性好。该药物在治疗纤维蛋白溶解亢进方面十分有效，作为抗纤溶药物的重要一员，在治疗创伤后严重出血和凝血系统综合管理中发挥着重要作用。然而尽管该药物在临床各个方面被广泛使用，但在其给药剂量、药代动力学、作用机制、临床应用规范和安全性方面仍存在着较大的认知不足。特别是它潜在的血栓栓塞并发症风险导致人们在对其应用产生了一些顾虑。虽然现有数据支持 TXA 对某些人群的治疗价值，但就像其他任何一项治疗措施一样，收益必须始终与潜在的风险和副作用进行权衡，这强调了需要在各种临床实践和患者群体中对其有选择性的使用进行更理性地讨论来确定最终的治疗方案。