克罗恩病患者营养不良特点和营养治疗进展
克罗恩病患者营养不良特点和营养治疗进展
克罗恩病是一种可累及全消化道的慢性非特异性、跳跃性、透壁性炎症，主要临床表现包括腹泻、腹痛、发热、便血、腹部包块和疲乏等，其患病率无论是在欧美国家还是在我国均呈逐渐上升趋势。营养不良是克罗恩病的常见并发症，据报道克罗恩病营养不良的患病率高达65.0%~75.0%，严重影响患者的生活质量和临床结局。营养治疗对克罗恩病患者具有双重益处，不仅能改善克罗恩病患者的营养状况，某些营养素还对克罗恩病肠道病变有治疗作用，故近年来备受重视。现就克罗恩病患者营养不良特点及营养治疗进展进行归纳讨论，供临床医师参考。
一、克罗恩病患者营养不良的特点
营养不良指营养摄入不足或吸收不良导致身体成分和体细胞质量改变，从而引起生理功能减退、心理健康障碍和临床结局受损的状态。
克罗恩病患者发生营养不良的主要原因如下：
①因克罗恩病所致腹泻、腹痛、发热、食欲不振引起的经口摄食减少；
②肠腔溃疡甚至肠段切除所致的肠道吸收面积减少和功能减退；
③肠黏膜溃疡导致的慢性失血和营养素丢失过多；
④疾病活动时机体对营养素的需求增加；
⑤某些药物不良反应，如叶酸拮抗剂柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤的使用导致叶酸吸收减少等。
国内发生营养不良的炎症性肠病患者中，以蛋白质热量型多见，表现为消瘦和体重下降，病程较长者表现为混合型营养不良。发生营养不良的克罗恩病患者除体重指数降低外，还伴有机体组分构成的改变、某些维生素和矿物质的缺乏。
1．机体组分构成的改变：
主要表现为骨骼肌减少、脂肪堆积和(或)脂肪减少。Labarthe等对包含132例克罗恩病患者的队列进行了身体成分的磁共振成像评估，结果表明克罗恩病患者常发生肌少症，且与缓解期相比，活动期患者的骨骼肌指数和皮下脂肪指数更低，内脏脂肪占比更高。克罗恩病患者骨骼肌萎缩的主要原因为营养素(尤其是蛋白质)消化吸收不良，骨骼肌蛋白合成原料不足，以及炎症因子抑制骨骼肌蛋白合成、促进骨骼肌蛋白分解等。
2．维生素缺乏：
主要包括维生素B12、叶酸和维生素D的缺乏。Li等报道克罗恩病患者维生素B12缺乏的患病率为17.6%。维生素B12仅能在回肠末端被吸收，而回肠是克罗恩病的好发部位，病变累及回肠和回肠切除长度>60 cm将影响维生素B12的吸收，造成维生素B12缺乏，进而导致巨幼红细胞贫血、周围神经病变和高同型半胱氨酸血症等。叶酸缺乏在克罗恩病患者中也很常见，有20.6%的克罗恩病患者存在叶酸缺乏，其危险因素包括食物中的叶酸摄入不足、小肠炎症或部分切除引起的吸收不良和叶酸拮抗剂(如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤)的使用等，叶酸缺乏可导致H型高血压、巨幼红细胞贫血等。有76.9%的炎症性肠病患者存在维生素D缺乏，且疾病活动度越高，患者维生素D缺乏概率也越高。克罗恩病患者维生素D缺乏或不足与维生素D摄入不足和吸收减少有关。维生素D缺乏或不足是克罗恩病患者合并骨质疏松症和肌少症的重要原因。
3．矿物质缺乏：
克罗恩病患者常见铁和钙的缺乏。Madanchi等的队列研究显示，19.6%的克罗恩病患者和21.6%的溃疡性结肠炎患者存在缺铁性贫血。铁缺乏不仅可引起贫血，也可导致乏力、口角炎等。克罗恩病患者的铁缺乏主要由便血、持续隐性出血所致，另外也可能与白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎因子引起铁调素上调导致的铁代谢稳态受损有关。
国外研究报道，14.0%~42.0%的炎症性肠病患者存在骨质疏松，常表现为骨密度降低、骨痛、骨折等。钙缺乏是炎症性肠病患者合并骨密度降低的常见原因，主要由钙摄入不足，长期腹泻、使用糖皮质激素影响钙的吸收以及维生素D缺乏等因素所致。
二、克罗恩病患者营养不良风险筛查、评估与诊断
1．营养不良风险筛查：
2019年欧洲肠外肠内营养学会(European Society of Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN)炎症性肠病临床营养实践指南明确提出，炎症性肠病患者存在营养不良风险，应在确诊时及之后定期进行营养不良风险筛查。ESPEN推荐的营养风险筛查工具包括营养风险筛查2002(nutrition risk screening 2002，NRS-2002)量表和营养不良通用筛查工具(malnutrition universal screening tool，MUST)。国内一般使用NRS-2002量表来筛查克罗恩病患者营养不良风险，该筛查工具包括营养状态受损评分、疾病严重程度评分和年龄评分3个部分，当总分≥3分时，即判定存在营养不良风险，有营养干预的指征。
2．营养状况评估：
对于存在营养风险的克罗恩病患者，在制订营养治疗方案前需要进行营养评估。营养评估包括主观评估和客观评估两方面。主观评估常用患者主观整体营养状况评估表(scored patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)作为评定工具。根据PG-SGA的评分结果，0~3分为营养正常，4~8分为中度营养不良，≥9分为重度营养不良。
营养不良的客观评估指标分为静态指标和动态指标，静态指标包括体重指数、人体组成成分、三头肌皮褶厚度、上臂肌围等，动态指标则包括氮平衡和前白蛋白等。由于体重指数无法准确预测克罗恩病患者身体成分的改变，因此，营养状况的客观静态指标需结合多项数据来评估。营养不良是肌少症发生的重要原因，应当针对克罗恩病患者可能会出现的骨骼肌减少、脂肪堆积等情况，对患者是否存在肌少症进行评估。最新版营养不良全球领导倡议(global leadership initiative on malnutrition，GLIM)推荐，在条件允许时，建议采用双能X线吸收法、生物电阻抗分析和计算机断层扫描来测量人体四肢骨骼肌量和脂肪含量；若无上述设备，可通过测量小腿围和上臂肌围来评估骨骼肌量。临床医师习惯把血白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白等也作为克罗恩病患者营养状况的判断指标，但这些指标易受克罗恩病活动的影响，并不能全面反映患者的蛋白质-能量营养状况。
有关维生素和矿物质缺乏的评估，国内指南推荐应定期检测克罗恩病患者维生素水平，对于回肠病变或回肠切除长度>20 cm的克罗恩病患者更应密切监测维生素B12水平；对活动期克罗恩病患者每3个月、对缓解期患者每6~12个月进行1次铁、钙等矿物质水平的监测。
克罗恩病患者的总热量和蛋白质的需求评估也很重要，有关指南指出，轻、中度活动期和缓解期克罗恩病患者的热量需求与健康个体相当，重症克罗恩病患者的热量需求较健康个体增加，建议采用间接测热法确定个体热量需求；对于围手术期克罗恩病患者，建议基于体重来估算能量需求(25~30 kcal·kg－1·d－1，1 kcal＝4.18 kJ)。
缓解期克罗恩病患者的蛋白质需求与健康人群的推荐量相似，为1.0 g·kg－1·d－1，活动期克罗恩病患者的蛋白质需求量则增加至1.2~1.5 g·kg－1·d－1。
3．营养不良诊断：
克罗恩病患者在营养不良风险筛查和评估的基础上，采用GLIM营养不良评定标准诊断营养不良。该标准包括3个表现型指标和2个病因标准，表现型指标分别为体重减轻(过去6个月内非自主性体重下降>5%或超过6个月非自主性体重下降>10%)、低体重指数(<70岁者<18.5 kg/m2，≥70岁者<20.0 kg/m2)、肌肉质量减少，病因标准分别为食物摄入或吸收减少(超过1周摄入能量<能量需求的50%或存在任何对消化吸收不利的慢性胃肠道疾病)、炎症或疾病负担，当克罗恩病患者至少存在1个表现型指标并符合1个病因标准时，即可诊断为营养不良。
发生营养不良的克罗恩病患者常伴有肌少症，我国学者推荐使用2019年亚洲肌少症工作组(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)的诊断切点值来评估是否存在肌少症：
①双能X线吸收法测得四肢骨骼肌量与身高的平方比值男性≤7.0 kg/m2、女性≤5.4 kg/m2，或生物电阻抗分析测得四肢骨骼肌量与身高的平方比值男性≤7.0 kg/m2、女性≤5.7 kg/m2；
②男性握力<28 kg，女性握力<18 kg；
③ 6 m步速<1.0 m/s，5次起坐时间≥12 s，或简易体能状况量表评分≤9分。
临床上一般认为血清维生素B12<200 pg/mL为缺乏，血清叶酸<3 ng/mL为缺乏。参照美国内分泌学会推荐标准，血清25羟维生素D在30~100 ng/mL为维生素D的适宜浓度，20~29 ng/mL为不足，<20 ng/mL为缺乏。血清铁蛋白是反映机体铁状态的最精确指标，但其易受到炎症水平的影响，当不存在活动性炎症时，铁蛋白<30 ng/mL可判定为铁缺乏；当处于炎症状态时，将铁蛋白<100 ng/mL作为临界值。钙是人体含量最多的宏量金属元素，当血清钙<2.25 mmol/L时，需考虑钙缺乏。
三、克罗恩病患者的营养治疗
1．饮食管理：
一般认为，欧美国家克罗恩病发病率较高与其以红肉和精加工食物为主的饮食结构有一定关系，这种饮食结构通过改变肠道菌群的组成损害肠黏膜上皮屏障功能，导致肠道促炎环境。而另一种以摄入高膳食纤维、高单不饱和脂肪酸、高n-3多不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acid，n-3PUFA)和低红肉、低加工食物为主的地中海饮食可改善肠道菌群，并减轻亚临床肠道炎症，降低克罗恩病的患病风险。ESPEN炎症性肠病临床营养指南中也指出高n-3PUFA和低n-6多不饱和脂肪酸(n-6 polyunsaturated fatty acid，n-6PUFA)饮食可降低克罗恩病和溃疡性结肠炎的发生风险。国际炎症性肠病研究组织发布的饮食指南推荐，克罗恩病患者应当减少饱和脂肪的摄入，以避免反式脂肪的摄入。高膳食纤维的摄入与克罗恩病发生风险降低有关。一项meta分析显示，膳食纤维的摄入量与克罗恩病风险呈负相关(RR＝0.59)，膳食纤维摄入量每增加10 g/d，克罗恩病的发生风险降低14%(P<0.001)。
为此，临床营养和胃肠病学专家设计了一些特定饮食干预方案。
①半素食饮食(semi-vegetarian diet，SVD)。
SVD基于蔬菜、水果、谷物、鸡蛋、酸奶和牛奶，严格限制肉类和鱼类，排除所有加工和精制食品，其特点是富含膳食纤维。Chiba等进行了一项为期2年的前瞻性、单中心临床研究，该研究纳入了22例通过药物或手术治疗获得临床缓解的克罗恩病患者，研究结果显示SVD对克罗恩病维持缓解效果良好，SVD组维持缓解率为94%，而杂食组仅为33%；与杂食组相比，SVD显示出明显的预防复发的作用，50%以上的SVD组患者在末次随访时的C反应蛋白在正常参考值范围内。
②低可发酵寡糖、双糖、单糖和多元醇(fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols，FODMAP)饮食。
低FODMAP饮食要求避免或减少富含FODMAP的食物的摄入，如谷类中避免小麦、大麦而宜选择藜麦、燕麦等，水果中避免苹果、梨、桃、西瓜、草莓而宜选择香蕉、柑橘、哈密瓜、葡萄等，蔬菜中避免卷心菜、大蒜、韭菜、洋葱、蘑菇、红薯、豆类而宜选择南瓜、土豆、菠菜、番茄等，可饮用无乳糖的酸奶、牛奶，但须杜绝进食绿茶、汽水、运动饮料等。有学者对连续采用低FODMAP饮食的炎症性肠病患者进行研究，结果发现大多数患者的胃肠道症状严重程度降低，症状综合评分也明显下降。低FODMAP饮食的缺点是减少了菊粉、低聚果糖和果糖的摄入量，而这些都是已知的益生元，因此，长期低FODMAP饮食对肠道微生态可能产生不利影响。
③克罗恩病排除饮食(Crohn′s disease exclusion diet，CDED)。
CDED指去除患者日常饮食中某些可能诱发或加重消化道症状的食物，可与部分肠内营养(partial enteral nutrition，PEN)联用，旨在减少摄入对肠道微生物和肠道屏障有害的食物成分。CDED方案需分阶段进行，每6周调整1次食物的纳入、排除标准和PEN的剂量、频率，常排除含防腐剂和乳化剂的加工食品、含糖饮料、红肉和加工肉类、含麸质谷物等，添加富含优质蛋白质和碳水化合物的食物如鸡蛋、鸡肉、土豆、大米等。一项针对轻至中度克罗恩病成人患者的多中心、开放性、随机对照研究显示，CDED联合或不联合PEN可诱导和维持疾病缓解，并诱导内镜下缓解。
④特殊碳水化合物饮食(specific carbohydrate diet，SCD)。
SCD是一种纳入单糖而排除大多数双糖和多糖的饮食，通过人为减少进入结肠的未消化糖类，减少肠道有毒物质的产生。SCD需要排除大多数富含糖类的食物，如谷类、土豆、山药、玉米，而宜选择摄入新鲜的水果、蔬菜、鱼类、肉类和无乳糖酸奶。Suskind等的前瞻性研究对12例轻中度炎症性肠病青少年患者进行SCD干预，在第12周时克罗恩病活动性指数和C反应蛋白均明显下降，表明SCD能改善临床症状，减轻炎症反应。
此外，还有无麸质饮食和低脂/纤维限制排除饮食等，其对克罗恩病患者的实际效果和益处仍在探索中。ESPEN炎症性肠病临床营养实践指南指出，不存在一种普遍适用的"炎症性肠病饮食"方案，各种克罗恩病特定饮食治疗策略仍需要大量随机对照试验去验证其有效性。尽管如此，对克罗恩病患者制订个体化的饮食方案仍然是必要的。
2．医学营养治疗：
①口服营养补充剂(oral nutrition supplement，ONS)。
ONS是将各种营养素以液体、半固体或粉剂的形式制成饮料或添加到食物和饮品中经口摄入，从而补充日常饮食的不足。营养完全的ONS含有均衡的营养成分，可长期作为营养的唯一来源；营养不完全的ONS含有较高的特定营养素成分，不适宜作为唯一的营养素来源。一般建议使用营养完全的ONS，包括肠内营养制剂和特殊医疗用途的食品(food for special medical purpose，FSMP)。ONS对能够经口摄入普通食物但摄入量不能满足需求的患者最为适用。ESPEN炎症性肠病临床营养实践指南推荐将ONS用于炎症性肠病患者活动期、围手术期和缓解期的营养治疗。若克罗恩病缓解期患者的营养不良状况不能通过饮食调整得到改善，则需启用ONS治疗，且在ONS治疗期间要进行营养状况监测。
②肠内营养。
肠内营养是通过口服或管饲等途径经胃肠道为机体提供代谢所需能量和营养物质，分为完全肠内营养(exclusive enteral nutrition，EEN)和PEN。诸多研究表明肠内营养治疗不仅能改善克罗恩病患者的营养状况，还能诱导疾病缓解。国内相关指南提出，克罗恩病儿童和青少年患者首选EEN治疗，耐受性良好的成人患者在诱导缓解时也应采用EEN。对于拟行手术的复杂性克罗恩病患者，术前接受EEN治疗能够减轻克罗恩病的严重程度，改善手术结果甚至避免手术治疗。Heerasing等进行的一项回顾性研究显示，51例接受术前EEN的复杂性克罗恩病患者中，有25.5%(13/51)的患者最终避免了手术，且术前接受EEN的患者的手术时间较对照组缩短[3.0 h (2.5~3.5 h)比3.5 h(3.0~4.0 h)，P<0.001]，多变量回归分析表明，术前不应用EEN进行营养优化与术后腹腔脓肿或吻合口瘘的发生率增高有关(OR＝9.1，95%置信区间1.2~71.2，P＝0.04）。在维持克罗恩病缓解方面，国内指南推荐采用EEN或PEN，其中PEN更为常用。
③补充性肠外营养(supplemental parenteral nutrition，SPN)。
SNP指肠内营养不足时，通过静脉途径补充部分能量和蛋白质需求的混合营养支持方式。ESPEN炎症性肠病临床营养实践指南提出，对于炎症性肠病的营养治疗，肠内途径应始终优先于肠外途径，如果肠内途径提供的能量低于机体每日所需能量的60%，则应考虑SPN，以补充能量和蛋白质摄入的不足。ESPEN外科临床营养实践指南也指出，围手术期患者如果仅靠经口摄食或肠内营养获得的能量低于机体所需营养的50%并持续7 d以上，则需要联合应用肠内营养和肠外营养。
④全肠外营养(total parenteral nutrition，TPN)。
TPN指通过静脉途径为患者提供全部能量的营养支持方式。克罗恩病患者的TPN治疗适用于克罗恩病合并肠梗阻，克罗恩病合并高位内瘘，不耐受肠内营养或无法建立肠内营养通路，克罗恩病继发短肠综合征早期合并严重腹泻，高流量(>500 mL/d)小肠瘘且肠内营养无法维持水、电解质和营养平衡，肠瘘继发腹腔感染未得到控制的患者。也有研究证实，营养不良的克罗恩病患者术前进行TPN治疗可以降低术后并发症的发生率。
3．纠正相关维生素和矿物质的缺乏：
克罗恩病患者可以通过日常膳食和特殊医疗用途的营养制剂补充维生素B12、叶酸、维生素D、铁和钙。如定期监测中发现上述维生素和矿物质缺乏，则需额外补充。对于末端回肠切除长度>20 cm的患者，则需终身补充维生素B12。建议使用柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤治疗的患者补充叶酸。对于已经存在叶酸缺乏的克罗恩病患者，可补充叶酸1 mg/d，如果空肠吸收功能正常，补充2周即可。对于维生素D缺乏的成年人建议每周接受1次5 000 U维生素D2或维生素D3治疗，治疗8周后，当血清25羟维生素D>30 ng/mL时，改为1 500~2 000 U/d的维持治疗。对于存在轻度缺铁性贫血、处于缓解期、既往无口服铁剂不耐受的患者，首选口服铁剂补铁；对于血红蛋白<100 g/L、处于疾病活动期、既往口服铁剂不耐受的患者，选择通过静脉途径补铁。建议大多数的克罗恩病患者额外摄入钙，剂量为1 000~1 500 mg/d。
4．肌少症的治疗：
目前认为营养和运动干预是肌少症治疗的主要措施。合并肌少症的克罗恩病患者在前述营养治疗的基础上，建议进行抗阻训练，联合有氧、拉伸和平衡运动，以增加肌肉量和肌力，改善躯体功能。
5．肠道微生态制剂：
肠道微生态制剂包括益生菌、益生元和合生元，国内外有关炎症性肠病营养治疗指南或共识均将补充肠道微生态制剂纳入营养治疗范畴。克罗恩病患者肠道菌群多样性降低，同时伴随着厚壁菌门的减少和变形菌门的增加，这导致宿主肠道黏膜屏障受损、肠道内代谢产物改变、肠道免疫功能降低，从而引起肠道炎症和过度的免疫应答。虽然克罗恩病患者补充微生态制剂理论上是有益的，但目前的临床研究证明微生态制剂似乎并不能使克罗恩病患者获益，可能尚未找到适合克罗恩病患者的有益菌种。因此，ESPEN炎症性肠病临床营养实践指南不推荐益生菌用于克罗恩病治疗。
6．营养基因组学：
克罗恩病是全基因组关联分析的首批疾病之一，目前已经发现200多个与炎症性肠病易感性相关的基因。营养基因组学主要研究食物如何影响个体遗传信息的表达及个体基因如何完成物质代谢，该领域揭示了人类基因组的自然变异会导致对食物的反应不同。将营养基因组学应用于炎症性肠病治疗中的目的在于根据个体基因型制订个体化的饮食策略。个体遗传基因在克罗恩病的发生、发展和转归中起着重要作用，如携带β-胡萝卜素-15，15′-单加氧酶1基因的任一多态性位点(rs12934922或rs7501331)的克罗恩病患者，可能会因为维生素A的转化不足而导致病情加重。不同食物也会影响基因的表达，如绿茶多酚可以通过调控Toll样受体/核因子-κB信号通路来抑制炎症性肠病患者的炎症反应。目前关于食物组分与基因表达的研究尚不充分，需利用多学科交叉优势，开发科学合理的个体化膳食方案，这将会为克罗恩病患者的精准营养治疗提供新的思路。
四、结语
克罗恩病患者营养不良的发生率高，且常伴有肌少症和部分维生素和矿物质的缺乏，严重影响患者的预后和临床结局。克罗恩病患者的营养治疗不仅能够解决营养问题，还可以协助治疗克罗恩病的肠道病变，是克罗恩病治疗的重要组成部分。克罗恩病患者营养不良风险的筛查、营养状况的评估和营养不良的诊断是实施营养治疗的基础。个体化选择饮食类型、ONS、肠内营养和(或)肠外营养，持续优化克罗恩病患者营养治疗方案是获得满意营养治疗效果的关键。肠道微生态制剂在克罗恩病患者中的应用仍需要开展更深入的基础和临床研究。营养基因组学则为克罗恩病患者实施精准营养治疗指明了方向。
来源：严智亮 李梦迪 郑松柏，中华消化杂志, 2023,43(1) : 65-69.