中国防治恶性高热专家共识(2020版)
恶性高热(malignant hyperthermia，MH)是一种以常染色体显性遗传为主要遗传方式的临床综合征，其典型临床表现多发生于应用挥发性吸入麻醉药，如氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷和(或)去极化神经肌肉阻滞药琥珀酰胆碱之后。据文献报道，高强度训练等非药物因素也可诱发MH[1,2,3]。临床上爆发型MH患者表现为核心体温急剧升高和重度酸中毒，其机制是骨骼肌细胞内Ca2+水平调节的迅速失衡和随之产生的持续性骨骼肌代谢亢进，可进一步发展为横纹肌溶解[4,5]。MH具有罕见、起病急、病情进展迅速、病死率高等特点，在国际上受到高度重视，在欧洲、美国、日本等多个国家均已成立MH研究中心，建立热线电话，出台相关专家共识和指南并定期进行更新[6,7]。
中华医学会麻醉学分会骨科麻醉学组于2018年制订了《中国防治恶性高热专家共识》[8]，本文是在此基础上更新的2020版本，补充了治疗MH的针对性药物—丹曲林钠的应用。
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一、流行病学
MH的流行病学资料有限，主要原因包括：难以实施大规模的MH诊断试验；MH易感者接触诱发因素有时并无典型的临床表现；单纯依靠临床表现诊断MH仍有争议；流行病学统计时未能纳入所有MH病例等。
据国外文献报道，全身麻醉下儿童MH的发病率(1/15 000)高于成人(1/50 000)，男性多于女性；MH多发生于合并先天性疾病如特发性脊柱侧弯、斜视、上睑下垂、脐疝、腹股沟疝等的患者[1,2] 。二十世纪六十年代MH病死率高达90%，随着对MH研究不断深入、诊断治疗水平不断提高、以及针对性治疗药物的普及，目前发达国家已将MH病死率控制在10%以下。多年来，我国一直有MH病例的散发报道，但尚缺乏流行病学系统研究。据不完全统计，我国MH病死率高达73.5%[9,10]。
二、发病机制
MH是骨骼肌细胞的钙离子调节障碍导致的细胞内钙离子水平异常升高，引起骨骼肌强直收缩、产热增加等高代谢表现，进而发展为多器官功能障碍甚至衰竭。MH易感者的骨骼肌神经肌肉接头功能正常，未发作时肌浆中钙离子浓度也正常。但因其骨骼肌细胞内肌浆网膜上的RYR1存在异常，在触发因素(主要是挥发性吸入麻醉药和琥珀酰胆碱)的作用下，发生钙离子释放异常增加而不能有效再摄取，导致肌浆内钙离子浓度持续增高，骨骼肌细胞发生强直收缩，其结果为：(1)产热增加导致核心体温急剧增加，CO2生成急剧增加导致呼吸性酸中毒；(2)高代谢状态增加机体氧耗，导致缺氧和代谢性酸中毒；(3)骨骼肌缺血缺氧损伤，发生横纹肌溶解，导致细胞内钾离子和肌红蛋白等释放，高血钾可诱发心律失常，肌红蛋白堵塞肾小管可导致肾功能损害；(4)骨骼肌细胞坏死可诱发机体严重炎症反应，激活凝血系统，导致弥散性血管内凝血，多器官功能衰竭[1,2,3,4,5,6,7]。
三、遗传学特点
MH属于常染色体显性遗传病。研究证实，RYR1异常是大部分MH发生的分子生物学基础。该基因(OMIM：180901)位于人类染色体19q12-q13.2，约160 kb，包括106个外显子，编码骨骼肌肌浆网钙通道蛋白RYR1。与MH相关的突变主要集中在该通道蛋白N端35～614位氨基酸(外显子2～18)、C端3916～4973位氨基酸(外显子90～104)和中间区域2163～2458位氨基酸(外显子39～46)。在人类其他染色体上的基因改变也可能与MH有关，这些基因包括：(1)17q11.2-q24上编码二氢吡啶受体α1亚单位的基因(MHS2；OMIM：154275)；(2)7q21-22上编码L-型钙离子通道α2/δ亚单位的基因(MHS3；OMIM：154276)；(3)3q13.1上的基因(MHS4；OMIM：600467)；(4)1q32上编码钠离子通道α亚单位和L-型钙离子通道β和γ亚单位的CACNA1S基因(MHS5；OMIM：601887)[1,11,12]。
四、临床表现
MH可分为以下4种类型[1,5,13,14]，其中爆发型MH具有典型的临床表现，是临床通常所指的MH。尽管其他类型MH临床表现不典型，但也可因诱发药物的作用时间延长而转变为爆发型MH，应引起足够重视。
1．爆发型
多以高碳酸血症为首发症状，特点是在通气量正常或者高于正常的情况下呼气末CO2分压仍然持续升高，核心体温急剧升高(可能是早期，也可能是晚期体征，最高可达40 ℃以上)，可同时合并呼吸性和代谢性酸中毒、高钾血症、心动过速、肌肉僵硬。如治疗措施不及时，多数患者在数小时内死于严重酸中毒、高钾血症、顽固性心律失常和循环衰竭。在发病24～36 h内，上述症状可能再次发作。爆发型MH至少包括以下症状体征中的3种：心脏相关症状、酸中毒、高碳酸血症、体温升高和肌肉强直。
2．咬肌痉挛型
使用琥珀酰胆碱后患者出现咬肌僵硬，可能是MH的早期症状。肌酸激酶(CK)可发生变化。
3．延迟发作型
不常见。可能在全身麻醉结束后才出现，通常在术后1 h之内开始。
4．单纯横纹肌溶解型
一般术后24 h内出现，横纹肌溶解的严重程度不能由合并疾病和手术因素来解释。
MH的典型临床表现源于骨骼肌高代谢与损伤，心血管、呼吸、消化、泌尿等系统的改变都是继发于骨骼肌强直收缩和横纹肌细胞溶解。MH患者的体温调节中枢正常，核心体温升高是由于骨骼肌强烈收缩产生的热量不能及时散发到周围环境中造成的。临床工作中，使用挥发性吸入麻醉药和/或琥珀酰胆碱后，出现不明原因的呼气末CO2分压升高，过度通气无效时，应该立即检查肌肉张力、监测患者核心体温。如果呼气末CO2分压升高、核心体温升高和肌张力升高者同时出现时，应高度怀疑MH，立即停止挥发性麻醉药物使用，同时监测血气、电解质、CK和肌红蛋白。术前CK异常增高、不能排除隐性肌肉疾病的患者，应慎用挥发性吸入麻醉药物和琥珀酰胆碱。
五、诊断
1．临床诊断
临床评分量表(clinical grading scale，CGS)是目前最常用的MH临床诊断标准。CGS将临床表现分为七大类，分别计分，每一大类仅计1个最高分。总计分在50分以上，临床可基本诊断为MH，不同得分对应不同的MH可能性(见表1，表2)[5,13]。
CGS为"几乎肯定"就可以临床诊断MH，"较大可能"和"很可能"考虑为MH疑似，对临床诊断MH和MH疑似患者应进一步行基因检测。
2．诊断方法
目前，咖啡因-氟烷骨骼肌收缩试验仍为MH的标准诊断方法[1,2,5]。该试验一般在年龄超过8岁、体重20 kg以上患者中实施。具体操作程序：取患者股四头肌或其他长肌近肌腱部位的肌纤维2～3 cm，固定于37 ℃恒温Krebs液内并持续通入含5% CO2的氧气，连接张力传感器和电刺激仪，给予一定电刺激，测定不同浓度氟烷和(或)咖啡因作用下肌肉张力的改变。根据欧洲MH研究组和北美MH研究组不同的试验条件和相应结果做出诊断。
欧洲MH诊断标准要求氟烷及咖啡因试验均为阳性才诊断为MH易感者，均为阴性时诊断为非MH易感者；如果仅咖啡因试验阳性则诊断为咖啡因型可疑MH；如果仅氟烷试验阳性则诊断为氟烷型可疑MH。北美MH诊断标准则强调氟烷及咖啡因试验中任一试验阳性就诊断为MH易感者，均阴性才诊断为非MH易感者[14,15]。
咖啡因-氟烷骨骼肌收缩试验需要新鲜骨骼肌进行测试，当MH发生时立即实施本试验相对困难。因此，该试验多用于易感者的筛查和确诊。
3．基因检测
人类MH基因学改变较复杂，在基因突变分析时可能出现假阴性结果，因此目前尚不能直接通过基因检测的方法确诊MH。但可对确诊或MH疑似患者进行基因突变热点区的检测，同时检测其直系亲属，如携带与患者相同的突变即可诊断为MH易感者；如未发现与患者相同的突变也不能排除MH易感者的诊断，尚需要氟烷-咖啡因骨骼肌体外收缩试验明确诊断[5,11,16]。
六、鉴别诊断
1．抗精神病药恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome，NMS)
NMS是一种与使用抗精神病药相关的危及生命的代谢紊乱，相关代表药物包括氟哌啶醇和氟哌利多，临床表现包括肌肉强直、核心体温升高(>38 ℃)、血压不稳、心动过速、呼吸急促和多汗等[5,17,18]。NMS患者在发病后也有肌肉强直收缩，其临床表现与MH非常相似，但2种疾病发病原因与机制完全不同，NMS患者的肌肉强直是中枢性原因导致的。术前详细了解抗精神病药的用药史有助于鉴别。
2．肌营养不良症
肌营养不良症是一组以进行性加重的肌无力和支配运动的肌肉变性为特征的遗传性疾病[19,20]。患者有骨骼肌损害的相关临床指标变化，因其有家族史和既往史，故可与MH区分。
3．中央轴空肌病(central core disease，CCD)
CCD为散发性，患者出生后即起病，多表现为"软婴儿"，此后运动发育迟缓，可伴有脊柱侧弯、先天性髋关节脱位、四肢关节挛缩等，肌张力低下，腱反射正常或减弱、消失，智力正常。重症患儿不能站立，坐立不稳，多数病例进展缓慢，重者常因呼吸困难和肺部感染而死亡。血清CK多正常或轻微升高，肌电图正常或呈肌源性损害[5,21] 。
4．横纹肌溶解症
围术期引起横纹肌损害和溶解的因素很多。MH与非麻醉用药所引起的横纹肌损害的区别在于：MH易感者骨骼肌细胞内的肌浆网膜存在先天缺陷，平常虽无异常表现，但在诱发药物的作用下可出现骨骼肌强直收缩，从而出现横纹肌溶解的表现；而其他非麻醉用药诱发横纹肌溶解的可能机制多为药物对骨骼肌细胞膜的直接损害(如降脂药)或神经递质异常(如NMS)等，骨骼肌本身并不存在先天异常[5,22] 。
七、预防
对于MH易感者，关键是预防为主，避免MH发作，应做到以下几点[1,5,6,7,23,24]。
1．麻醉前仔细询问家族史 对全身麻醉患者，特别是计划使用挥发性吸入麻醉药和琥珀酰胆碱者，应详细询问是否有可疑MH麻醉史及家族史。应高度关注有麻醉中和麻醉后出现不明原因死亡家族史的患者。
2．评估患者对MH的易感性 有异常高代谢类麻醉不良反应病史的患者、与MH患者有血缘关系的亲属和患有先天性骨骼肌肉疾病的患者，是术中发生MH的高危人群。如果术前有不明原因的乳酸脱氢酶(LDH)或CK显著升高，也应提高警惕。
3．避免使用诱发MH的麻醉药物 一般情况下，局部麻醉药物均可安全使用。如果必须实施全身麻醉，应避免使用禁用药物。MH易感者禁用及可安全使用的药物见表3。
4．备用和/或快速采购注射用丹曲林钠 鉴于MH罕见，发病快、病情进展迅速，病死率高等特点，建议：(1)凡有挥发性吸入麻醉业务的医院应将注射用丹曲林钠纳入麻醉科抢救药品目录；(2)有临床需求的医院采购备用(1人份，即24～36瓶)，按国家相关药品管理规定严格管理；(3)在医院现有"临时购药"的基础上，建立注射用丹曲林钠"临时紧急购药机制"以有效应对因各种原因"未备用"及"储备药物不足"等情况。上述抢救预案及流程应经本院医政管理部门审批备案。
5．全身麻醉常规监测呼气末CO2分压、体温、ECG、BP和SpO2。
6．应具备快速进行血气、电解质、肌红蛋白、心肌酶谱等检测仪器的综合服务能力。
7．麻醉面罩和呼吸回路 如有条件，麻醉科应常规配备一台未使用过挥发性吸入麻醉药的麻醉机或呼吸机。
8．成立以麻醉科为核心的多学科抢救小组 对医务人员进行全员培训，随时准备应对和治疗MH。
9．如果观察到任何MH反应的显著征象，在MH征象最终消失后的12～24 h应密切观察患者病情变化。
10．建议MH患者及家属进行实验室筛查及基因检测。
11．随访 应特别提醒MH患者及其有血缘关系的所有亲属，如今后接受麻醉，须主动告知麻醉科医师MH家族史。
八、治疗
(一)治疗MH的针对性药物：丹曲林钠
目前治疗MH的针对性药物是丹曲林钠[25,26,27,28]。其机制是通过抑制骨骼肌肌浆网内钙离子释放，在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平上发挥作用，使骨骼肌松弛。因此，丹曲林钠应尽早使用，尽量争取在骨骼肌发生溶解损害之前使用。丹曲林钠不影响神经肌肉接头功能，该药在体内通过肝微粒体酶降解，代谢物经尿和胆汁排出，另有部分以原形从尿中排出。不良反应包括肌无力、髙血钾、消化道紊乱及血栓性静脉炎等。
值得强调的是，丹曲林钠只是抢救MH的措施之一，无论是否应用丹曲林钠，均应根据患者具体情况及所在医疗机构的条件，积极进行物理降温，纠正内环境紊乱，保护重要器官功能等对症处理措施。
(二)MH的抢救处理
1．即刻抢救措施
如出现MH的典型临床表现，应立即求助、终止使用吸入麻醉药并停止应用琥珀酰胆碱等，尽快经大孔径静脉血管通路注射丹曲林钠。国产注射用丹曲林钠说明书推荐首次剂量为1 mg/kg，每次追加1 mg/kg，直至症状消失或达到最大耐受剂量7 mg/kg。注意更换钠石灰和呼吸管路，并用高流量氧进行过度通气，以洗脱挥发性麻醉药物并降低呼气末CO2分压，有条件者可更换1台未使用过挥发性吸入麻醉药的麻醉机；呼吸环路吸入和呼出两侧加用活性炭过滤器(至少每1 h更换)；通知外科医师尽快结束手术，如不能短时间内结束手术，应更换为使用不诱发MH的药物维持麻醉。
2．对症处理
在MH发作急性期迅速开展以下治疗措施：核心体温>39 ℃时立即开始降温(包括戴冰帽及酒精擦浴、静脉输注冷生理盐水、胃管和尿管内冷生理盐水灌洗、体腔内冰盐水灌洗、甚至体外循环降温等措施)；核心体温降到38 ℃时停止降温，防止体温过低；纠正酸中毒(pH值<7.2时静脉输注碳酸氢钠)；纠正电解质紊乱，主要治疗高钾血症(过度通气、碳酸氢钠、葡萄糖、胰岛素和钙剂等，难以纠正时及早考虑血液净化治疗)并监测血糖；纠正心律失常(纠正酸中毒和高钾血症后通常有效)；适当应用血管活性药物等，以稳定血流动力学；持续监测呼气末CO2分压、分钟通气量、电解质、血气、CK、核心体温、尿量和颜色、凝血功能等，监测尿量，如果CK和(或)钾离子短时间迅速升高或者尿量降至0.5 ml·kg-1·h-1以下，应用利尿药物以维持尿量>1 ml·kg-1·h-1，并用碳酸氢钠碱化尿液，防止肌红蛋白尿导致肾功能衰竭[1,5,21]。MH患者尤其是发现较晚的患者，表现为核心体温已经严重升高，横纹肌已经发生溶解，这类患者可能需要使用小剂量肝素预防DIC发生，但需要进一步的临床证据支持。
3．其他处理措施：
除了以上处理，如条件允许，通过相关专科评估积极进行血液净化治疗，主要考虑治疗酸碱失衡和电解质紊乱、肌红蛋白尿、高体温等问题[29,30]。注意以下的相关内容：
(1)血液净化治疗包括肾脏替代治疗、血液灌流及血浆置换等。连续肾脏替代治疗(CRRT)有利于维持内环境稳定，防治肾功能衰竭。血液灌流是将患者血液引到体外，通过灌流器中吸附剂吸附毒物、药物、代谢产物，达到清除这些物质的一种血液净化疗法。血浆置换是一种用来清除血液中大分子物质的方法，将患者血液引出体外，通过血浆分离器分离血浆和细胞成分，去除致病血浆或选择性去除血浆中的某些致病因子。
(2)MH发病早期，尚无肌红蛋白尿表现时，如果出现难以纠正的高钾血症和酸中毒时，可以选择血液透析或血液透析滤过，针对性地清除酸性代谢产物和钾离子，对维持内环境稳定起到积极作用。
(3)随着MH病程的发展，肌细胞损害加重，肌红蛋白入血可能造成急性肾功能衰竭。应监测血肌红蛋白变化情况和尿量，必要时选择血液滤过联合血浆置换，重点清除肌红蛋白等较大分子物质，以防止肾小管肌红蛋白管型的形成。血浆置换清除肌红蛋白不可避免地损失凝血因子和蛋白质等物质，应动态监测凝血功能，及时补充凝血因子和蛋白质等。
(4)与传统的冰敷、灌洗、擦拭等方法相比，CRRT降温效果更为确切，同时具备核心体温易于监测、温度可控性强的特点。相较于体外循环，持续血液滤过损伤更小，实施也更方便。
(5)MH患者抢救过程中的血液净化措施，可请相关专科医师会诊，协助选择具体的血液净化方式、滤过膜孔径大小、抗凝方式(根据出血倾向，选择肝素、低分子肝素、枸橼酸钠或不进行抗凝)等。
(三)恢复期的监测及处理
1．加强监测和治疗以确保患者安全度过围术期[1,5,6,7]。25%的MH患者可能在发病24～48 h内复发，应加强监测及时处理，体征消失后持续监测24 h。
2．如出现无寒颤时肌肉僵硬逐渐加重、异常高碳酸血症伴呼吸性酸中毒、代谢性酸中毒不能用其它原因解释时、核心体温异常升高等则提示MH复发，应继续静脉输注丹曲林钠1 mg/kg,间隔4～6 h重复输注或以0.25 mg·kg-1·h-1速率静脉输注至少24 h，直至病情得到控制。
3．丹曲林钠停药指征：符合下列所有条件者可考虑停用丹曲林钠或增加给药间隔时间至8～12 h：代谢状况稳定24 h；核心体温低于38 ℃；CK持续降低；无肌红蛋白尿；无肌肉僵硬。
4．有条件者，可做"骨骼肌收缩试验"以明确诊断，并对患者及其直系亲属进行基因检测，筛选MH易感者并建立档案。应特别强调告知MH患者及其有血缘关系亲属，如果接受麻醉，须在麻醉前告知接诊医生MH相关病史或家族史，以便麻醉医生做好相应预案，有效防治MH。
九、小结
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引用: 中国防治恶性高热专家共识工作组. 中国防治恶性高热专家共识(2020版) [J] . 中华麻醉学杂志, 2021, 41(1) : 20-25.
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