老年人衰弱与慢性疼痛相关性的研究进展
老年人衰弱与慢性疼痛相关性的研究进展
随着现代医学发展，人均寿命的延长进一步加重了人口老龄化进程。衰弱是老年人常见的临床综合征，表现为可被识别的、与年龄密切相关的功能、认知和生理储备下降导致疾病易感性增加的一种状态，其发生率与年龄增长呈正相关。衰弱增加了跌倒、意外残疾乃至死亡的风险。疼痛是人类第五大生命体征，慢性疼痛是指持续时间超过3个月的疼痛。近年来许多研究表明衰弱和慢性疼痛之间具有相关性，慢性疼痛发生率随年龄增长而增加；同时慢性疼痛亦可进一步加重老年患者的衰弱状态。本文通过综述二者之间的关系，以期为降低二者发生率，改善老年人生活质量提供新思路。
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一、衰弱的含义及评估方式
衰弱是机体多种生理系统功能下降，对内、外源性刺激源的应对能力减弱的一种表现。目前关于衰弱的评估尚缺乏标准化的共识。衰弱表型(Frailty Phenotype，FP)提出了衰弱的评估标准，但因没有涵盖认知功能障碍等潜在的衰弱表现，且需要测力计等专业设备辅助，其临床适用性有限。衰弱指数(Frailty Index，FI)通过计算评分来评估衰弱程度，但需要收集大量患者信息，操作较繁琐。衰弱量表(The FRAIL Scale)是一种混合测量工具，其完全基于患者的自我评估，故准确性会受到一定主观因素干扰，需根据不同的文化和临床环境进行调整。临床衰弱量表(Clinical Frailty Scale，CFS)是一种基于临床判断的衰弱评估工具，通过对合并症、日常功能和认知能力的评估，综合了临床判断与客观测量结果，操作简便，因而应用较为广泛。多维模型(The Multidimensional Model)是一种较新颖的衰弱评估工具，基于内、中、外三个层次对衰弱进行评估。目前较为常用的多维模型为老年综合评估(Comprehensive Geriatric Assessment，CGA)量表。
二、老年人慢性疼痛发生因素与机制
慢性疼痛是常见的临床综合征。慢性疼痛的持续时间、强度和结局受多种生理、心理和社会因素影响。现有研究显示老龄和慢性疼痛具有明确相关性。同时性别、种族及文化背景、生活方式及行为、心理健康和医疗干预等因素也与慢性疼痛的发生相关。
慢性疼痛的产生与发展机制与中枢神经系统中突触可塑性、神经递质传递以及调节疼痛的各脑区的变化有关。如神经胶质细胞通过释放各种神经递质，激活或灭活痛觉神经元，调节慢性疼痛程度。大脑皮层边缘区域的结构和功能变化也在慢性疼痛的过程中发挥作用。
三、衰弱与慢性疼痛的相关性
慢性疼痛可促进衰弱发生。Wade等的一项前瞻性研究发现，与无疼痛者相比，慢性广泛性疼痛患者在平均4.3年的随访期内衰弱的发生风险增高5倍，衰弱程度(FI评分)增长加快70%，提示慢性疼痛与衰弱发生和恶化相关。Otones等通过系统分析发现，慢性疼痛对老年人衰弱的发生具有预测作用，可能是衰弱的前驱表现之一；慢性疼痛还是衰弱恶化的危险因素，且疼痛强度与衰弱程度呈正相关。由此可见，有效管理疼痛对预防、减缓甚至逆转老年人衰弱具有重要意义。
另一方面，衰弱也可以介导慢性疼痛发生。研究显示衰弱的老年人术后阿片类药物使用量较非衰弱老年人明显增加，提示衰弱患者比非衰弱患者更易遭受疼痛。同时Esses等的研究指出衰弱是发生术后慢性疼痛的危险因素，其中以接受脊柱手术的衰弱患者发生术后慢性疼痛的风险最高。一项针对社区老年男性人群的前瞻性研究却指出，衰弱与慢性或侵入性疼痛的发生无关。各研究结果的不一致可能和不同地区人群特性、疼痛及衰弱评估方法、研究设计的差异等因素有关，因此还需要进一步研究以揭示二者之间的确切关系。
四、衰弱与慢性疼痛相关性的可能机制
1．疼痛感知异常：
衰弱发生时，老年人周围神经会表现出功能、结构和生化的改变。高龄是衰弱发生的重要危险因素之一，随着年龄的增长，机体识别有害信号的能力下降，而对疼痛的耐受性却保持不变，甚至下降。但当感知到伤害性刺激时，却会发生过度反应，所以老年人一旦发生疼痛就会容易进展到难以忍受的程度。慢性疼痛是机体适应不良、损伤和疾病的结果，与感觉神经系统敏化有关。这种无法正确识别和处理危险信号的能力可能导致老年人发生不良事件的频率增加，并间接导致这一人群中疼痛的普遍程度增加。
2．遗传因素：
大量针对双胞胎的研究指出，基因成分，即遗传因素可能参与了衰弱的发生。同时遗传因素对慢性广泛性疼痛也具有一定的影响。Livshits等发现，慢性广泛性骨骼肌疼痛与衰弱之间存在共享的遗传因素，二者在神经认知及神经投射通路相关的基因组区域存在共同变异，提示衰弱和慢性疼痛可能具有共同的遗传风险，从而为寻找靶向疗法提供了新思路。
3．微生物-肠-脑轴功能失调：
微生物-肠-脑轴构成了人体中肠道菌群和大脑之间的双向联系，肠道菌群的变化可通过神经、内分泌和免疫途径影响机体功能。肠道菌群的平衡对于人体稳态维持具有重要意义。随着年龄增长，肠道菌群构成呈失衡趋势，表现为多样性降低，优势菌种发生变化，而其中衰弱老年人肠道菌群多样性更低，可进一步介导肠道屏障功能下降，并通过多种机制诱发全身和神经炎症反应。另有动物实验证实认知衰弱伴随着肠道微生物群的功能障碍。肠道菌群还参与调控多种慢性疼痛，其外周机制涉及免疫细胞和背根神经节神经元上多种信号通路及离子通道，而中枢机制主要集中在肠道菌群对脑胶质细胞和炎性反应的影响。同时动物实验显示，当慢性炎性疼痛发生时，小鼠肠道菌群结构发生改变，部分有益菌的比例增加，屏障作用增强；但另一方面有害的脱硫弧菌属的相对比例也有所增加，促进了慢性疼痛和消极情绪的产生。而消极情绪也能进一步导致衰弱的发生。此外，肠道菌群也会影响骨骼肌的合成代谢，微生物群的结构失调引起肌肉质量下降，活动耐量降低，从而发生衰弱。肠道菌群、衰弱、慢性疼痛三者之间的联系紧密，肠道菌群组成的这种潜在可塑性为使用生物制剂预防衰弱和慢性疼痛指出了新方向，但三者的发生顺序及其相互影响的具体机制还有待更深入的研究来揭示。
4．下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴失衡：
HPA轴是人体的主要应激反应系统，受到应激刺激时会迅速激活，增加皮质醇的释放。人体肌肉质量和功能受HPA轴影响，HPA轴失衡可引起肌肉质量减少和功能障碍，进而导致衰弱的发生。Marcos-Pérez等实施的一项横断面研究也证实了与年龄相关的HPA轴调节异常与衰弱状态具有相关性。而慢性疼痛亦会导致机体HPA轴功能调节异常，研究显示纤维肌痛症患者和高危人群唾液中皮质醇水平升高。慢性疼痛引起的HPA轴失衡，也将进一步降低人体抵御外界应激的能力，增加衰弱发生的风险，提示两者可能通过HPA轴产生关联。
5．药物因素：
衰弱和慢性疼痛常伴随发生，前瞻性研究指出，使用镇痛药及镇静催眠药与衰弱的发生呈正相关，这种相关性在校正了可能使用药物的常见适应证后仍然存在。同时衰弱也是增加老年手术患者出院后阿片类药物使用量的一个潜在因素。在出院后7 d内，衰弱患者倾向于使用多种阿片类药物，而非衰弱患者几乎无需使用阿片类药物，而长期使用阿片类药物将会进一步加剧衰弱。
6．社会心理因素：
衰弱不仅包括生理改变，还涉及认知、心理和社交障碍。而慢性疼痛是一种复杂的、不愉快的感觉和情绪状态。研究显示，社交衰弱的老年人比社交融合的同龄人更有可能发生慢性疼痛。慢性疼痛可进一步引起个体行为受限、营养下降、疲惫及睡眠障碍，而这些因素与衰弱的产生都具有一定联系。同时长时间的慢性疼痛会增加患者的心理负担，引发焦虑、抑郁等不良情绪，而抑郁作为衰弱发展的危险因素，进一步加重了老年患者衰弱水平。
五、老年人衰弱和慢性疼痛的干预
老年人衰弱与慢性疼痛发生密切相关。而目前两者的因果关系尚无统一定论。衰弱的发生受多种因素影响，临床上可通过早期识别和干预，实现对衰弱的预防、减缓甚至逆转。目前常用的衰弱干预措施包括合适的体育运动，营养支持，老年综合护理和认知训练等。
运动方式包括力量训练、有氧运动、平衡性和柔韧性锻炼，应在评估患者情况后将上述训练类型组合成一种多成分干预措施。虽然有部分研究指出体育运动作用有限，但其结论的不确定性可能源于不同的研究背景和干预方案。饮食方面，大量食用水果、蔬菜和全麦食品，可降低衰弱发生风险，而老年综合护理可延缓门诊和住院老年患者衰弱的进展。
老年衰弱患者的护理应注重个性化和维持功能的独立性，由多学科专家团队实施涵盖生理、心理和社会功能的多维干预措施。同时还需进一步积累不同干预策略对衰弱有效性的临床证据，并确定其可行性、效益成本比以及是否符合老年人的偏好。
慢性疼痛管理亦提倡多学科协作，采取包括药物治疗、物理康复、心理干预在内的综合方案。其中药物治疗又因镇痛药副作用和药物滥用问题备受临床关注，可通过药剂师进行药物审查以确保药物的合理使用、提高镇痛效果，并尽可能减少副作用发生。而非药物治疗中，超声引导下周围神经冷冻消融术可安全有效地治疗慢性疼痛，有望将来在围手术期和疼痛门诊中推行。聚焦超声(Focused Ultrasound，FUS)同样是一种很有应用前景的针对慢性疼痛的非侵入性治疗技术，已被批准用于治疗慢性疼痛的丘脑切开术和骨转移相关疼痛。
此外传统针灸疗法已被证实可有效减轻慢性腰痛和妊娠相关疼痛；整骨疗法(Osteopathic Manipulative Treatment，OMT)通过对肌肉骨骼系统的激活和拉伸也可有效减轻腰痛。虚拟现实(Virtual Reality，VR)是目前一种较新颖的治疗手段，其提供的认知行为疗法对慢性疼痛治疗具有益处，但还需要更多证据支持其有效性。同时还应提倡疼痛自我管理策略，让患者参与到自身照护中，以减少疼痛相关残疾的发生。
来源：中华老年医学杂志, 2023,42(5) : 587-591.