重症患者凝血酶原复合物合理应用中国专家共识

● 摘要

凝血酶原复合物(PCC)是以维生素 K 依赖性凝血因子为主要成分的血液制品。虽然 PCC已在临床中应用70多年，安全性已得到明显提升，且已经广泛应用于重症患者凝血功能障碍或大出血的治疗，但若使用方法不当，可能会减弱止血效果或增加血栓形成的风险。为了规范 PCC 的合理使用，中国医药教育协会血栓与止血危重病专业委员会、全军重症医学专业委员会及中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会组织制定此专家共识，包括定义、适应证、使用监测与疗效评价等 3 个部分，共 10 条建议，旨在帮助临床医师合理使用 PCC，以提高重症患者救治水平。

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● 前言

凝血酶原复合物(prothrombin complex concentrates, PCC)是用健康人血浆制备的，以维生素 K 依赖性凝血因子为主要成分的血液制品[1]。1959 年，法国学者开始使用离子交换树脂制备 PCC，并用于治疗血友病 B 患者[2-3]。到 20 世纪 70~80 年代，因为使用混合血浆制备PCC 时未经病毒灭活，导致大量血友病患者遽患艾滋病或丙型肝炎等血液传播疾病[4]。这也促使干热法及巴氏消毒法等病毒灭活技术广泛用于 PCC 的制备，从而提高了 PCC 的安全性[5]。在临床危重症救治中，PCC 主要用于纠正重症患者凝血功能障碍或大出血的治疗，并在国际上形成了应用指南[6]。为了促进 PCC 的合理使用，中国医药教育协会血栓与止血危重病专业委员会、全军重症医学专业委员会及中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会组织专家撰写本共识，共形成 3 部分，具体包括10条推荐意见。推荐强度及循证证据参考美国牛津循证医学中心证据分级及推荐依据[7](表 1、2)。

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1 定义

● 推荐意见 1 临床医师应熟练掌握 PCC 的药理学特征(ⅡB)。

维生素K依赖性凝血因子是指需要维生素 K参与合成的凝血因子，如凝血因子Ⅱ(FⅡ)、FⅦ、FⅨ及 FⅩ[8]。PCC 是由至少 1000 种不同供体制成的人血浆池制备而成，并经过物理方法(加热或蒸汽)及化学方法(使用溶剂洗涤剂)进行病毒灭活，有效降低了细菌及病毒传播的风险。不同处理技术制备的PCC 所含的凝血因子含量不同[9]。PCC主要含具有促凝作用的FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ，以及少量的生理性抗凝物质，如蛋白质 C、蛋白质 S、抗凝血酶及肝素[10]。

现有的 PCC 可分为 3 类：(1)4 种凝血因子 PCC(4F-PCC)，含治疗剂量的 FⅡ、FⅦ、FⅨ及 FⅩ；(2)3 种凝血因子 PCC(3F-PCC)，相对于 4F-PCC 而言，缺乏治疗剂量的 FⅦ；(3)活化的凝血酶原复合物(aPCC)，含部分活化 FⅦ及少量活化的 FⅡ、FⅨ、FⅩ，目前我国尚无此类药品。PCC 所含凝血因子的浓度相当于健康人血浆凝血因子浓度的25 倍[1]。为了避免这些凝血因子活化，大多数的 PCC 添加肝素。PCC 是根据其所含的FⅨ进行标准定量的。4F-PCC 的半衰期各不相同，其中FⅡ的半衰期为3～4 d，FⅦ的半衰期为4～6 h，FⅨ的半衰期为18～24 h，FⅩ的半衰期为40～60 h。PCC 冻干粉用较小剂量的注射用水稀释后输注，无需考虑ABO血型同型输注，且避免了血浆输注引发的急性肺损伤或循环超负荷，使用方便且安全性高。

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● 推荐意见 2 PCC 主要通过促进凝血酶生成而发挥止血作用(Ⅱ B)。

血浆凝血理论与细胞凝血理论是凝血过程的重要基础理论。传统的血浆凝血理论强调凝血因子所产生的级联效应，即在负电荷磷脂表面的血浆凝血因子产生连续蛋白酶反应(图1)。该理论将凝血激活过程分为依赖组织因子(tissue factor, TF)的“外源途径”及依赖接触因子的“内源途径”，这两个途径在“共同凝血途径”中汇合，促使凝血酶活化及纤维蛋白形成[11]。

目前，流行的细胞凝血理论将凝血过程分为初始、放大及延展 3 个阶段，主要强调了TF表达细胞及血小板的重要作用[12]。(1)初始阶段时，TF在TF表达细胞表面与少量 FⅦa结合形成复合物，激活少量 FⅨ及 FⅩ，FⅩa 与其辅因子 FⅤ结合使 FⅤ活化(FⅤa)，形成凝血酶原活酶(FⅤa/Ⅹa)，使凝血酶原(FⅡ)转变为凝血酶(FⅡa)。这一系列反应都是在富含磷脂的细胞表面进行。虽然低水平的TF途径凝血激活可在血管外持续存在，但由于缺乏血小板、FⅧ及血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)的参与，并不会引起凝块形成。(2)放大阶段时，初始阶段生成的FⅡa在TF表达细胞表面与血小板、FⅧ及 vWF 接触，能够活化并促使血小板释放大量FⅤa，并在血小板表面活化FⅧ及FⅪ[13]。FⅧ与vWF解离后，vWF 与血小板结合，使其黏附于受损血管壁，并诱发血小板大量聚集。(3)延展阶段时，FⅪa 在活化的血小板表面激活 FⅨ，FⅨa 与FⅧa结合形成的FⅨa/FⅧa复合物激活 FⅩ，FⅤa/FⅩa 可使大量凝血酶原活化为凝血酶(FⅡa)(图 2)。

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PCC 发挥促进止血的作用主要通过以下机制[14]：(1)PCC 中的 FⅦ及FⅨ活化后能激活FⅩ，进一步促进凝血酶生成。(2)PCC 中的凝血酶原活化后能促进血小板的活化，并释放活性因子，促进血小板表面的凝血酶放大反应。(3)PCC 中的凝血酶原活化后可进一步激活FⅤ、FⅧ及 FⅪ，促进凝血级联反应。(4)PCC 可促进FⅡ及 FⅩa 活化形成复合物，在TF表达细胞及活化血小板的膜表面触发即时凝血酶生成，从而绕过级联效应，直接促使纤维蛋白凝块形成(图 3)。

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2 适应症

2022年，一项针对美国 1086家医疗机构的调查结果显示，PCC常用于治疗以下疾病：华法林相关出血(92.1%)、直接 Xa 抑制剂相关出血(81.8%)、颅内出血(78.4%)、创伤性出血(66.2%)、围手术期出血(61.1%)及难治性出血(57.3%)。PCC 的常见禁忌证是肝素诱导的血小板减少症(42.0%)及活动性血栓栓塞(38.9%)。PCC 给药时需注意患者体重(78.8%)、适应证选择(77.6%)及校正国际标准化比值(international normalized ratio, INR)(76.9%)。只有 43.8%的医疗机构选择固定剂量[15]。

● 推荐意见 3 推荐 PCC 用于华法林相关出血或需要紧急手术患者的逆转治疗(ⅠA)。

华法林是维生素 K 受体拮抗剂，能够抑制维生素 K 环氧化物还原酶活性，限制 FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的合成，从而发挥抗凝作用[16]。此外，华法林还能抑制内源性抗凝物质蛋白 C 及蛋白 S 的羧化作用。华法林仍是目前应用最广泛的抗血栓药物。据报道，临床上有1.70%~4.64%的大出血 、0.53%~1.70%的胃肠道出血 、0.25%~1.08%的颅内出血及0.17%~0.52%的致命性出血均与华法林相关[17]。

华法林相关性出血可能持续至发病后72h[18]，因此一旦发生出血，需立即逆转华法林的作用。能够逆转维生素 K 拮抗剂抗凝作用的常用药物主要有3种：维生素 K、PCC 及新鲜冰冻血浆。PCC 是治疗华法林相关出血或对需要紧急手术患者进行逆转治疗的首选方法。

一项纳入15 项回顾性队列研究的 Meta 分析结果表明，4F-PCC与3F-PCC 的安全性无明显差异，但4F-PCC 改善INR的效果优于 3F-PCC[19]。需要维持超过6h(PCC 的半衰期)的逆转治疗时，推荐PCC联合维生素K治疗(表 3)。在PCC给药后10～30 min可测定 INR 评价疗效。如果 INR未纠正至＜1.5，且患者仍有明显出血，可再次给予 PCC治疗。情况危急时也可使用重组因子Ⅶa，但不推荐将重组因子Ⅶa 作为急诊逆转抗凝的常规方法[20]。虽然重组因子Ⅶa 可快速降低 INR，但由于重组因子Ⅶa 不能补充所有维生素 K 依赖性因子，所以无法恢复凝血酶的正常生成。

● 推荐意见 4 推荐 PCC 用于接受直接口服抗凝药(direct oral anticoagulants, DOAC)抗凝患者发生出血或需紧急手术时的逆转治疗(Ⅱ B)。

DOAC 包括直接 Xa 因子抑制剂(如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)及直接凝血酶抑制剂(达比加群)。正在接受 DOAC 抗凝的患者如发生出血或需紧急手术时，DOAC 形成的抗凝作用可能加重出血，因此需对 DOAC 相关的出血风险进行评估。DOAC 药物类型、患者年龄、体重、肾功能及最后一次服用药物的时间对判断出血风险非常重要[21]。直接Ⅹa因子抑制剂的作用持续时间为24h，达比加群的作用持续时间为24～36 h，所以通常在最后一次摄入 DOAC的24～48h后再进行手术。如果患者存在肾功能不全，则延迟时间更长。如无法推迟手术，可以测定DOAC 血浆水平。国际血栓和止血学会(International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH)指南建议，血浆 DOAC<30 ng/ml 时，被认为出血风险相对较低，可以进行手术；血浆 DOAC>30 ng/ml 时，如需手术则应进行逆转治疗[22]。

 多项指南推荐危及生命的 DOAC 相关出血应尽量使用特异的逆转药物[23-27]。直接Ⅹa因子抑制剂引起的出血推荐使用 Andexanet alfa，达比加群引起的出血推荐使用依达赛珠单抗。在没有特异性逆转药物的情况下，推荐使用 PCC 进行非特异的 DOAC 逆转治疗[28-30]。

美国重症医学学会指南建议：对达比加群及直接Ⅹa 因子抑制剂相关的颅内出血给予aPCC(50 IU/kg)或 4F-PCC (25～50 IU/kg)[21]。其他处理方式：(1)停止使用 DOAC 药物；(2)DOAC 口服后 2 h 内，可口服活性炭，成人初始剂量为50~100 g，然后每1、2 或4h使用1次，每次 12.5 g/h；(3)针对达比加群相关出血的患者可进行血液透析，尤其是肾功能受损患者[31]。因为重组因子 FⅦ(rFⅦa)引起血栓形成的风险较高，因此只在其他止血措施无效的情况下才考虑使用[32](图 4)。

● 推荐意见 5 推荐基于目标导向策略使用 PCC 治疗急性创伤大出血及凝血障碍(ⅡB)。

已有研究表明，24%～34%创伤住院患者存在创伤性凝血功能障碍(trauma-inducedcoagulopathy, TIC)[33]。传统观点认为 TIC 的主要发生机制是组织损伤、炎症、休克、酸中毒、低体温及血液稀释[34]。TIC 时无法形成有效血凝块，导致患者出现广泛出血，且难以用机械压迫等方法止血。对于 TIC 患者，应首先关注纤维蛋白原水平及纤溶状态的变化，并及时补充纤维蛋白原及使用氨甲环酸抗纤溶治疗[35-36]。创伤患者的纤维蛋白原水平过低时，会造成凝血酶原时间(prothrombin time, PT)及活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time, APTT)延长。因此，在创伤患者的纤维蛋白原水平＞1.5 g/L，且排除肝素等抗凝药物影响的情况下，如患者的PT或APTT 仍明显延长，则提示患者存在凝血因子缺乏，推荐使用 PCC补充凝血因子[37]。

黏 弹力 试 验 主要 包 括 血栓 弹 力 图(thromboelastography, TEG)、 旋 转 血栓 弹 力 计(rotational thromboelastometry, ROTEM)及凝血与血小板功能分析仪。黏弹力试验能够指导TIC 患者的个体化目标导向替代治疗[38]。创伤大出血时，因凝血酶大量活化激活纤维蛋白原转化为纤维蛋白，创伤早期可呈现低纤维蛋白原血症，故初始凝血复苏应积极补充纤维蛋白原[39]。当低纤维蛋白原血症得到纠正时，黏弹力试验仍提示凝血因子活性不足或凝血时间延长，即可在黏弹力试验或常规凝血试验指导下使用PCC治疗[40]。需要注意的是，在治疗TIC 过程中应避免过度使用PCC。因为 PCC 会导致凝血酶生成潜力增加，这可能增加创伤患者延迟血栓形成的风险[41]。

● 推荐意见 6 推荐使用 PCC 治疗体外循环术后出血(Ⅱ B)。

体外循环后出血过多是心脏手术后死亡的主要原因[42]。维护体外循环管路通畅需要进行抗凝，长时间维持体外循环可导致凝血因子消耗、凝血酶生成障碍、血小板破坏及纤溶异常，最终发生出血[43]。目前治疗心脏手术后大出血主要依据 6Ps 原则，血压（pressure）、加压填塞(packs & pads)、缝线(prolene)、鱼精蛋白(protamine)、血小板与血浆(platelets & plasma)、红细胞悬液(packed cells)[44]。因此，积极补充凝血因子、改善凝血酶生成是治疗体外循环术后出血的重要措施。一项纳入了 3454 例心脏手术患者的观察性研究，对使用 PCC 代替 FFP 作为心脏术后出血的一线治疗药物进行评价，结果显示，在心脏手术中使用PCC比FFP可明显减少患者的术后失血量及红细胞输注量，但术后发生急性肾损伤的风险升高[45]。一项系统评价比较了PCC及FFP/rFⅦa 对心脏术后严重出血的治疗效果，结果同样表明 PCC 在减少心脏术后红细胞输注量方面优于 FFP 及 rFⅦa，且不会增加血栓栓塞风险[46]。基于以上证据，推荐对心脏手术后发生凝血功能障碍或出血的患者使用 PCC。

 2022 年，一项发表在 JAMA Surgery 的单中心随机对照研究显示，对微血管出血过多、PT>16.6s或INR>1.6 的体外循环术后患者输注15IU/kg剂量的PCC，较输注 10~15 ml/kg的血浆可明显改善患者的 INR，并减少红细胞悬液的输注量[47]。需要注意的是，给体外循环时间超过3h的心脏手术患者使用PCC，可能会增加血管内血栓形成的风险。其主要原因是体外循环时间过长会在消耗体内促凝因子的同时也消耗抗凝因子，此时输注PCC后体内凝血因子的数量得到补充，但抗凝物质特别是抗凝血酶的缺乏会更明显。已有研究显示，通过黏弹力试验指导PCC输注会降低血栓形成的风险[48]。

● 推荐意见 7 谨慎使用 PCC 治疗肝病相关的凝血功能障碍(Ⅲ C)。

肝脏是绝大多数凝血因子(Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ)、抗凝蛋白(如蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶水平等)及纤溶蛋白的合成器官，因此肝损伤的程度与凝血功能障碍的严重程度相关[49]。慢 性 肝 病 或 肝 硬 化 时 的 凝 血 异 常 可 表 现 为 血 小 板 计 数 减 少 ， 具 有thrombospondin-1 结构域的血管性血友病因子裂解酶(a disintegrin like and metalloproteinase with thrombospondin type Ⅰ motifs 13, ADAMTS-13)水平降低，促凝蛋白及抗凝蛋白水平同时降低，但血浆vWF及FⅧ水平升高，组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator,t-PA)及纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)水平也上升[50](图 5)。急性肝衰竭或终末期肝病时凝血系统处于非常脆弱的“平衡状态”，促凝、抗凝活性均显著降低[51]。因为肝病常合并门静脉高压，一旦发生消化道出血则很容易加重凝血功能障碍。当肝病患者接受有创操作或手术时，机体也很容易出现大出血或血栓形成等并发症。据报道，入住重症监护室(ICU)的肝硬化患者的出血发生率为15%～61%，其中17%～20%的肝硬化患者属于新发的大出血[52]。此外，肝衰竭时常需输注大量血浆以补充凝血因子，也可能导致输血相关性肺损伤及容量过负荷，甚至诱发心功能不全[53]。

 欧洲肝脏重症监护组(liver intensive care group Europe, LICAGE)发布的肝移植患者围手术期凝血管理指南建议，肝移植后出血患者接受PCC治疗可获益，但需同时进行纤维蛋白原及血小板替代治疗，并对纤溶状态进行评估[54-55]。一项回顾性分析使用 TEG 指导成年肝移植患者围手术期血液成分输注的研究显示，接受PCC治疗可明显减少红细胞悬液及新鲜冰冻血浆的输注量[56]。

 除肝移植患者外，其他肝病患者在围手术期预防性使用PCC能否获益尚无依据。即便已有小样本研究显示输注 PCC能改善INR指标，ISTH[57]、美国胃肠学会(American gastroenterological association, AGA)[58]及美国肝病研究协会(American association for the study of liver diseases, AASLD)[59]指南均不建议在肝病患者的围手术期使用 PCC。其原因在于肝病相关凝血障碍机制复杂，预防性输注 PCC 可能增加血栓风险，且 INR 不能完全反映肝病患者的出血风险。依据黏弹力试验指导 PCC 输注可能有效，但仍缺乏更多证据支持。

● 推荐意见 8 PCC 可用于治疗遗传性血友病 A(hemophilia A，HA)伴发抑制物或获得性

血友病时的出血(Ⅱ B)。

HA是一种 X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，主要表现为 FⅧ质或量的异常。HA可表现为关节、肌肉、内脏或深部组织的自发性出血，或轻微外伤后难以停止的出血[60]。

HA 常起病于儿童，尤以男性多见。遗传性 HA 患者需要接受基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂的长期替代治疗[61]。5%~30%的 HA 患者因长期接受FⅧ的替代治疗可产生中和性抗体，又称为抑制物[62]。持续存在抑制物是导致 HA 患者出血风险增加的严重并发症。

 获得性血友病 A(acquired Hemophilia A, AHA)是由于循环血中出现抗 FⅧ自身抗体导致FⅧ活性降低的获得性出血性疾病[63]。AHA 最多见于 60 岁以上人群及围产期的育龄女性，其他各年龄段也均可发生，但儿童罕见。约 50％的 AHA 患者存在基础疾病，如自身免疫性疾病、恶性肿瘤、药物、感染等，育龄女性患者多发生于妊娠期或产后 1 年内[64]。

据中国AHA 登记研究结果显示该病的病死率为 6.7％，主要死亡原因包括出血、基础疾病及继发于免疫抑制治疗的严重感染等[65]。AHA 的治疗以去除诱因及治疗原发病为首要原则。

AHA 治疗的原则是及时止血及预防出血，同时尽早清除 FⅧ抑制物。有基础性疾病的患者要积极治疗原发病。

 遗传性HA 伴抑制物或AHA 患者发生出血时，可通过增强凝血级联的其他部分来进行止血治疗，又称为“旁路途径”治疗[66]。旁路途径治疗适用于合并高滴度抑制物(≥5 BU/ml)患者或者合并低滴度抑制物加大FⅧ制剂治疗剂量仍无效的HA患者。旁路治疗药物包括rFⅦa及aPCC[67-68]。rFⅦa的使用方法为静脉注 90μg/kg，每 2～4 小时 1 次或 270 μg/kg 单次给药。目前国内无 aPCC，在无法获取 rFⅦa 时也可使用PCC治疗，推荐剂量为每次50～100 IU/kg，间隔8～12 h，每日总剂量不超过150 IU/kg[69]。

● 推荐意见 9：PCC 慎用于具有血栓栓塞倾向或合并急性血栓的出血患者(Ⅲ C)。

1973 年，Kasper[70]报道了13例血友病 B 患者在骨科手术后接受 PCC 治疗，其中6例出现深静脉血栓，其认为 PCC 可能是血栓形成的主要原因。1977 年，White 等[71]对接受PCC 治疗的血友病案例进行分析，认为PCC可能导致过敏反应、动脉血栓形成、静脉血栓栓塞及弥散性血管内凝血，并提出改进 PCC安全性的方案，如在生产时加入抗凝成分(如抗凝血酶、肝素)，以避免凝血因子大量快速活化。经过 PCC 生产流程的优化，近年来关于PCC 引起栓塞的报道已大幅减少，近期研究也显示 PCC 不会明显增加血栓事件发生率[72-75]。但本共识建议需慎重使用 PCC 治疗具有血栓形成倾向或合并急性血栓的出血患者。因为凝血因子的半衰期不同，如果大剂量、反复使用 PCC，可能使半衰期长的FⅡ及FⅩ在体内蓄积，从而增加血栓发生风险。因此，需大剂量、反复使用 PCC 时应在凝血指标监测下进行[76]。

 此外，要注意 PCC 制剂中增加的肝素能够避免凝血因子的活化，但也增加了接受 PCC治疗出现肝素诱导的血小板减少症的风险[77]。

3 监测与评价

● 推荐意见 10 应用凝血指标指导 PCC 的个体化给药并进行疗效评价(Ⅲ C)。

传统的凝血检测包括 PT、INR、APTT 及凝血酶时间(thrombin time, TT)。PT 和 APTT是最常用的凝血异常筛查指标，分别反映外源性及内源性凝血途径的凝血因子活性；INR是患者 PT 与正常 PT 值的标准化比值，常用于监测采用华法林治疗患者的抗凝强度。TT 主要监测添加凝血酶后的纤维蛋白聚合过程，并且对凝血酶抑制剂(如肝素、达比加群及阿加曲班)敏感。D 二聚体是反映继发性纤溶活动的常用指标。PCC 使用期间应监测的指标包括：INR(基线、给药30min、1 h)、PT、APTT、TT、纤维蛋白原及D 二聚体水平，PCC 给药期间及给药后的血栓栓塞事件。个体化给药需要依据疾病的严重程度、出血量、出血部位及患者的整体状态，且应在治疗后1h内达到INR的正常化(≤1.2)。遗憾的是，尽管这些检测一定程度上反映了相关凝血因子水平的活性，但总体上对出血的预测效果不佳，亦不能监测患者对旁路治疗药物的反应[78]。对于凝血因子减少的患者，有条件的实验室也可以在使用 PCC 后检测 FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性来评价治疗效果。

 此外，已有试验证明在TEG及 ROTEM 指导下使用 PCC可纠正稀释性凝血病[79]，且较常规凝血项目对 PCC 的疗效评价更加准确[80]。需要注意的是，TEG 及 ROTEM 均可识别出PCC 制剂中所含肝素的抗凝作用，这提示如大量使用 PCC 治疗时需考虑混杂肝素的影响，以及是否需要使用鱼精蛋白中和混杂肝素[81]。

4 总结

因为 PCC 具有使用方便、液体容量小、安全性高、不会引起容量过负荷或输血相关性肺损伤等优点，所以近年来在重症创伤、抗凝药物相关出血、肝病及体外循环等领域内的应用越来越普及。但对 PCC 的研究及推广应用尚有以下需要关注的问题：(1)PCC 的个体化用药方案尚无统一标准[82]；(2)黏弹力试验如何指导PCC 输注尚无具体方案；(3)PCC 与其他血液制品联合应用导致血栓形成风险还缺乏证据支持；(4)虽然 PCC 的制备已经经过严格处理及消毒灭菌，但仍有传播细小病毒 B19 或朊病毒的可能，需要进一步提升产品质量[83-84]。

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引用：宋景春，王岗，房云海，吴海鹰，尹海燕，张进华，柯路，丁仁彧，周洲，中国医药教育协会血栓与止血危重病专业委员会，全军重症医学专业委员会，中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会．重症患者凝血酶原复合物合理应用中国专家共识[J/OL]．解放军医学杂志.

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