成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南 2023版

引用：中华医学会肠外肠内营养学分会,中国医师协会外科医师分会临床营养专家工作组.成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南（2023版)[J].中华消化外科杂志,2023, 22(11):1255-1271.

摘 要 

脂肪乳是肠外营养中不可或缺的组成部分，临床应用中需了解其理化特性、药理特点、适应证及与其他营养素的相互作用等。合理应用脂肪乳可提供适当的能量供给并发挥药理作用，达到改善患者临床结局的目的。为规范肠外营养脂肪乳注射液的应用，中华医学会肠外肠内营养学分会与中国医师协会外科医师分会临床营养专家工作组组织国内相关领域专家，参照最新临床指南编撰国际标准规范，通过检索国内外文献，汇总临床证据，应用德尔菲法并结合我国专家经验，形成《成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南（2023版）》，旨在推动肠外营养脂肪乳注射液的合理应用。

关  键  词

脂肪乳剂，静脉注射液；肠外营养；营养支持；治疗；指南

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1962年瑞典学者Arvid Wretlind与外科医师Oscar Schuberth共同发表了脂肪乳注射液Intralipid临床应用报告，开启全成分肠外营养新时代，Wretlind教授被誉为“肠外营养之父”^［1］。肠外营养脂肪乳注射液是肠外营养中不可或缺的组成部分，在临床营养支持中已经广泛应用，但临床实践中仍存在对脂肪乳注射液理化性质、药理代谢、效用、不良反应等认识不足的现象，导致不规范应用。合理应用脂肪乳注射液不但能提供适当能量，而且有一定药理作用。为规范肠外营养脂肪乳注射液的应用，中华医学会肠外肠内营养学分会与中国医师协会外科医师分会临床营养专家工作组组织国内相关领域专家，参照最新临床指南编撰国际标准规范，通过检索国内外文献汇总临床证据，应用德尔菲法并结合我国专家经验，形成《成人肠外营养脂肪乳注射液临床应用指南（2023版）》（以下简称本指南），旨在推动肠外营养脂肪乳注射液的合理应用。

本指南遵循《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》推荐的投票制定程序，在国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号：PREPARE-2022CN597）。本指南中临床营养相关医学名词来源于2019年全国科学技术名词审定委员会公布的《肠外肠内营养学名词》^［2‑3］。

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一、指南制定方法

（一）文献检索

本指南由执笔专家组应用“患者类型、干预措施或诊断试验、对照/替代措施、结局、研究设计（PICOS）”原则为导向，分章节设定关键词及检索策略（附件1）。在第三方检索机构北京万方数据股份有限公司协助下完成文献检索。主要检索2000年1月1日至2022年9月30日英文与中文文献，所应用的一级数据库包括PubMed、EMBASE、中国知网、万方医学，二级数据库包括Cochrane Library。检索文献类型包括指南、Meta分析、系统评价、随机对照试验、观察性研究和共识意见。部分早期文献由执笔专家组检索补充。

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（二）文献评价及制定过程

本指南依据推荐与评价分级系统（GRADE）标准，由执笔专家共同进行文献筛选、证据质量和推荐强度评价（附件2）。GRADE标准将证据质量分为“高”“中”“低”和“极低”4个等级，推荐程度分为“强”（强烈推荐）和“弱”（一般性推荐）2个等级^［4］。本指南提供的推荐意见不仅基于证据质量，还采用德尔菲法进行专家调研和投票，投票设“强烈同意”“同意”“不同意”和“不明确意见，有建议”4个选项，每1项推荐意见获得≥75.0%的专家同意（包括强烈同意和同意）方达成共识，可以公布。

本指南设置执笔专家组、初稿审定专家组、终稿投票专家组及工作秘书组。2023年3月6日至7月14日，指南执笔专家组完成初稿。7月14日，指南初稿审定专家组17名专家通过线下审稿会形式对初稿进行审阅。执笔专家组对专家提出修改建议进行总结修订，并由部分初稿审定专家再审定。2023年8月18日至25日，以中华医学会肠外肠内营养学分会与中国医师协会外科医师分会临床营养专家工作组委员为主体，由50名专家组成终稿投票专家组，通过线上投票形式对推荐意见进行投票，共计回收有效答卷47份，回收率为94.0%，有效率为100.0%。本次投票推荐意见均>75.0%的同意率，未再进行二次投票。执笔专家组对投票专家提出的修改建议进行再讨论并做必要修订，并由部分审定专家进行再审定，形成终稿投稿。本指南包含15条推荐意见。

二、指南通则

（一）脂肪乳注射液的分类

脂类广泛存在人体内，是细胞膜的组成成分。在营养方面，脂类能提供热量和必需脂肪酸，并能协助脂溶性维生素吸收^［5］。脂类在小肠经胆汁中胆汁酸盐的作用，乳化并分散成细小微团后才能被消化酶消化。在十二指肠和空肠上段以脂肪酸形式通过肠黏膜，经淋巴及门静脉途径进入肝脏，在肝细胞线粒体内代谢。

脂肪酸根据碳链长度可分为短链（<6C）、中链（6~12C）和长链（>12C）脂肪酸。根据饱和程度，即是否含有碳碳双键，分为饱和与不饱和脂肪酸。不饱和脂肪酸如果只有1个双键，称为单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA），如油酸；有≥2个双键，称为多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA），如亚油酸、亚麻酸等。根据从不饱和脂肪酸碳链的甲基端碳位算起的第一个不饱和键位置，分为ω‑3、ω‑6和ω‑9脂肪酸。鱼油中主要为ω‑3脂肪酸，大豆油中主要为ω‑6脂肪酸，橄榄油中主要为ω‑9脂肪酸。根据体内是否可以合成，脂肪酸分为必需脂肪酸（essential fatty acid，EFA）和非必需脂肪酸。EFA因机体不能合成或合成太少，必须依靠外源性补充，主要是亚油酸和亚麻酸^［6］。以上结构特点决定了脂肪酸在代谢、炎症反应、免疫应答、氧化应激、凝血机制、器官保护及创伤愈合等多方面的功能^［7］。

脂肪乳注射液是油、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型制剂。油以TG形式存在。临床应用的脂肪乳注射液分类参考脂肪酸分类。根据脂肪酸碳链长短，分为长链脂肪乳和中/长链脂肪乳，后者根据碳链和三酰甘油键的结合情况，分为物理混合的中/长链脂肪乳和结构中/长链脂肪乳。根据油的来源，包括大豆油脂肪乳、橄榄油脂肪乳、鱼油脂肪乳等。同时，随着临床需求的发展，还出现了多种油成分混合制剂，方便临床选择应用（表1）。

（二）脂肪乳注射液的应用指征

规范化的临床营养诊断与治疗过程包括营养筛查、评定、干预及监测。营养风险筛查确定有营养风险的患者即有营养干预指征，包括营养师主导的营养咨询和膳食指导，以及临床医师（专科医师和营养医师）主导的医学营养疗法，包括口服营养补充、肠内营养和肠外营养。当无法通过消化道途径满足患者的营养需求时，即应考虑启动肠外营养，包括补充性肠外营养和全肠外营养^［8‑9］。在确定肠外营养配方时，葡萄糖和脂肪乳均为供能物质，糖脂比通常为6∶4~7∶0。在重症、创伤、外科大手术等情况下，患者常合并应激性高血糖及胰岛素抵抗，外周组织葡萄糖利用障碍，可适当降低糖脂比（5∶5）^［10］。此外，相对于葡萄糖，脂肪乳能量密度大，1g脂肪乳可提供9kcal热量，而足量的热量供给可达到良好的节氮作用，保证氨基酸成为蛋白质合成底物而避免分解供能。有研究结果显示：不给予脂肪乳的不完全型肠外营养会导致重症患者EFA缺乏，甚至与外科患者的围手术期病死率相关^{［11‑12］}。因此，脂肪乳是肠外营养中必要的组成部分。

应用脂肪乳注射液的禁忌证及注意事项主要包括两部分，一部分是肠外营养相关禁忌证及注意事项，如血流动力学不稳定、严重疾病急性期（急性器官功能衰竭、急性血栓栓塞性疾病等）；另一部分是脂肪乳应用本身的禁忌证及注意事项，需要在临床实践中结合患者情况给予处方。主要包括：（1）对制剂成分过敏。（2）脂代谢障碍及高TG血症。（3）凝血功能障碍：脂肪乳对于凝血功能的影响尚存争议，但严重凝血功能障碍，特别是高凝状态患者需慎用。（4）肾功能不全：肾功能不全患者的脂肪代谢功能下降，主要原因是脂蛋白脂肪酶和肝脏TG脂肪酶活性下降致使脂肪乳分解减缓，但由于肾功能不全时葡萄糖代谢异常，因此适当给予脂肪含量保证供能亦很重要，但应注意输注速度^［13］。仅在肾功能不全需要严格控制液体量时，应慎用或禁用脂肪乳及肠外营养。（5）肝功能不全：相关内容详见后文疾病分论。

推荐意见1：

脂肪乳注射液可提供能量及EFA，调节糖脂供能比例，并发挥节氮作用，是肠外营养中必要的成分。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为89.4%，同意为10.6%，不同意为0，不明确意见为0）

三、不同脂肪乳的临床药理特点及选择

（一）长链及中/长链脂肪乳

大豆油脂肪乳的主要成分为长链甘油三酯（long‑chain triglyceride，LCT），其在补充能量的同时，可满足机体EFA需求。EFA缺乏常发生在长期低或无脂肪乳输入或脂肪摄入患者，通常持续时间>13周即可出现，需每日补充含有亚油酸的脂肪乳，即每日能量需求的2%~4%应由亚油酸供给。大豆油脂肪乳中ω‑6∶ω‑3脂肪酸的比例约为7∶1，ω‑6脂肪酸在体内主要代谢为二十烷酸（花生四烯酸），再进一步代谢为前列腺素、血栓素和白三烯等，这些促炎介质有增加氧化应激和全身炎症反应的风险^{［14‑15］}。

中/长链脂肪乳包括由LCT和中链甘油三酯（medium‑chain triglyceride，MCT）物理混合而成的制剂（以下缩写为“MCT/LCT”）和LCT、MCT化学合成的结构脂肪乳（structured triglyceride，STG）。与LCT比较，MCT具有抗过氧化、促炎作用小的特点，对肝功能影响较小，并可调节免疫^{［16‑17］}。由于MCT的脂肪酸碳链不含不饱和双键，其代谢不依赖肉碱系统转运至线粒体，血清廓清和氧化速率均高于LCT，可快速供能^［18］。此外，MCT代谢过程中产生的酮体可促进免疫细胞和肠黏膜上皮细胞增殖^［19］。但MCT存在如下缺点：（1）EFA含量少，单独使用无法提供足够EFA。（2）代谢过程产生酮体，有引起酸中毒的风险。（3）可通过血脑屏障，有诱发中枢神经系统毒性的风险。因此，MCT并不适合作为唯一脂肪来源^［20］。

STG是将等摩尔数的LCT和MCT混合后水解和酯化反应形成的混合物，其中约75%为混合链甘油三酯，即甘油上的三个碳键，与长链脂肪酸和中链脂肪酸随机结合，形成稳定的结构甘油三酯。相对于MCT/LCT，STG代谢多为单一化合物代谢，不会由于MCT快速分解引起的体内LCT积累。3项纳入肠外营养患者的Meta分析结果显示：与LCT或MCT/LCT比较，STG可显著升高前白蛋白水平和Alb水平，改善氮平衡，升高游离脂肪酸浓度，降低TG、AST和ALT水平^{［21‑23］}。此外，有Meta分析结果显示：与MCT/LCT比较，STG具有提高细胞免疫和体液免疫功能的作用，表现在免疫球蛋白系列（IgG、IgA、IgM）和淋巴细胞表面抗原（CD3⁺和CD4⁺）水平显著升高，CD8⁺水平显著下降^［24］。

（二）鱼油脂肪乳

鱼油脂肪乳所含的ω‑3 PUFA是抗炎因子的前体，其进入细胞内可直接作用于细胞核，通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ抑制核因子κB，抑制促炎因子的转录，从而抑制细胞核表达过多的促炎细胞因子，如TNF‑α、IL‑6等。此外，ω‑3 PUFA在细胞膜上竞争性抑制花生四烯酸衍生出的促炎介质，减少促炎介质的产生，发挥竞争性抗炎作用，同时可产生抗炎介质消退素，发挥直接消退炎症作用。鱼油脂肪乳比长链脂肪乳及橄榄油脂肪乳具有更强的抗氧化应激效能，具有免疫调节和抗氧化作用^［5，18］。鱼油脂肪乳注射液富含α‑生育酚，有助于减少炎症状态下氧化应激。其含有较高浓度的维生素K，从而降低凝血功能障碍发生风险^{［25‑29］}。鱼油脂肪乳注射液不含植物甾醇，减少TNF‑α的产生，从而减轻氧化应激，减少对肝功能的损害，减轻对胆汁排泄的影响，可保护肠衰竭相关疾病患者肝功能^［18］。鱼油脂肪乳在体内主要代谢为二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA），在抑制PLT聚集、调节血脂代谢、调节炎症反应和提高组织胰岛素敏感性方面都有正向作用^{［7，30‑33］}。EPA和DHA进一步代谢可生成特异性促炎症消退介质，包括消退素、保护素和噬消素^{［5，30，34］}，在细胞和炎症因子两个层面发挥抗炎、抗凝和调节免疫系统的作用。其可阻止或减少WBC浸润，刺激巨噬细胞对凋亡细胞的摄取，促进细胞碎片的清除。也可抑制炎症介质的合成，包括细胞因子、黏附分子、环氧合酶‑2和诱导型一氧化氮合酶^{［35‑38］}。然而，鱼油脂肪乳中的ω‑6与ω‑3脂肪酸比值为1∶7.6，远低于理想的人体可利用的ω‑6与ω‑3脂肪酸比值（2∶1~4∶1）。因此，鱼油脂肪乳中缺少ω‑6系列EFA，不能作为成人肠外营养中唯一的脂肪来源，需与其他脂肪乳联合使用。

（三）橄榄油脂肪乳

橄榄油脂肪乳注射液是大豆油（20%）与橄榄油（80%）的混合制剂，其中含有油酸、α‑生育酚、角鲨烯、植物甾醇、三萜和酚类化合物，其脂肪酸的构成为73% ω‑9 MUFA、11% PUFA和16%饱和脂肪酸，长期应用不会引起EFA缺乏^［39］。橄榄油脂肪乳所含的ω‑9 MUFA只有1个双键，与大豆油比较，不易发生脂质过氧化。其中植物甾醇的含量较低，α‑生育酚含量较高，能够预防或减少脂质过氧化带来的肝功能损害^{［40‑41］}。与大豆油脂肪乳比较，橄榄油脂肪乳具有较少的促炎作用，对炎症指标，如红细胞沉降率、C‑反应蛋白、TNF‑α、IL‑6及IL‑8等几乎没有影响，并能抵抗自由基的氧化应激损伤^［40］。与大豆油脂肪乳或LCT/MCT比较，橄榄油脂肪乳对体外CD25淋巴细胞抗原及人白细胞位点DR抗原的表达无显著影响，同时对IL‑2的抑制作用很小，不抑制IL‑1β的生成，对中性粒细胞功能的影响较小，可选择性调节免疫应答，维护机体免疫功能，并对凝血功能影响较小^{［42‑46］}。

（四）多种油脂肪乳

多种油脂肪乳注射液是将≥3种脂肪乳按特定比例混合的制剂，是一种新型的均衡型脂肪乳制剂，见表1。目前市售的多种油脂肪乳注射液有多种配方，其中SMOF是较早开发且广泛应用的品种，其含有30%大豆油、30%椰子油、25%橄榄油、15%鱼油，以及维生素E等抗氧化剂，具有良好平衡的脂肪酸模式，其ω‑6脂肪酸与ω‑3脂肪酸的比例到2.5∶1，能维持足够的抗氧化状态，避免脂质过氧化，具有免疫调节及抗炎作用^［47］。有RCT及Meta分析结果显示：长期使用多种油脂肪乳，其安全性及耐受性好，对于血TG及C-反应蛋白的影响也较小^{［48‑50］}。

推荐意见2：

实施肠外营养时，应选择大豆油长链脂肪酸为基础的脂肪乳剂，以保证EFA供给，可联合使用鱼油脂肪乳、中链脂肪乳和（或）橄榄油脂肪乳，调节脂肪酸构成，发挥不同药理作用，协助改善患者的临床结局。（证据级别：中级；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为48.9%，同意为46.8%，不同意为4.3%，不明确意见为0）

四、脂肪乳注射液的输注及监测

（一）配制要求

推荐意见3：

肠外营养液应在有标准配制要求的环境中进行规范化配制。需控制阳离子浓度、保证合适的pH值。为保证肠外营养液的安全性，建议药师审核肠外营养处方，并监督配置过程。（证据级别：中；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为59.6%，同意为34.0%，不同意为0，不明确意见为0）

（二）输注要求

1.输注基本要求：

推荐意见4：

输注脂肪乳注射液时，应合理控制输液速度、输注总量。输注含有脂肪乳的肠外营养液时，应同时关注输注液体的渗透压变化。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为68.1%，同意为25.5%，不同意为2.1%，不明确意见为4.3%）

推荐意见5：

含脂肪乳的工业化“全合一”肠外营养液，输注时间<24h；“自配型”肠外营养液，输注时间应控制在12~18h；不建议单瓶输注脂肪乳。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为46.8%，同意为48.9%，不同意为0，不明确意见为4.3%）

2.输注装置的选择：

推荐意见6：

输注脂肪乳注射液及含有脂肪乳的肠外营养液时，推荐规范使用不含DEHP的带有精密滤膜的输液器，减少静脉炎、导管相关感染等并发症发生，同时避免输液材料的毒性作用。（证据级别：中；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为55.3%，同意为36.2%，不同意为2.1%，不明确意见为6.4%）

（三）并发症处理

脂肪乳输注相关并发症包括肠外营养输注的常见问题，如输注路径相关的机械性、感染并发症，营养素相关代谢性并发症以及脏器功能受损。其中与脂肪乳直接相关并发症主要为以下2种情况。

1.脂肪乳相关高TG血症：

推荐意见7：

在脂肪乳输注过程中，应常规监测血TG。血TG应<5mmol/L。若>5mmol/L，脂肪乳应减量；若>11.4mmol/L，则应停用。应注意输注速度及剂量，避免发生脂肪超载综合征。（证据级别：中；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为34.0%，同意为57.4%，不同意为2.1%，不明确意见为6.4%）

2.肠外营养相关性肝损害：

推荐意见8：

为预防PNALD，在实施肠外营养，特别是长期应用时，不推荐单独应用大豆油脂肪乳注射液。推荐添加一定比例的中链脂肪乳、鱼油脂肪乳和（或）橄榄油脂肪乳。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为55.3%，同意为42.6%，不同意为0，不明确意见为2.1%）

推荐意见9：

对于已经出现PNALD的患者，应停用或减量使用脂肪乳。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为42.6%，同意为51.1%，不同意为4.3%，不明确意见为2.1%）

五、疾病分论

（一）危重症患者

推荐意见10：

危重症患者实施肠外营养时，不推荐长时间单独使用大豆油脂肪乳，推荐联合使用多个类型脂肪乳，包括多种油脂肪乳，或在大豆油脂肪乳基础上添加一定比例的鱼油脂肪乳、中链脂肪乳和（或）橄榄油脂肪乳。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为53.2%，同意为44.7%，不同意为0%，不明确意见为2.1%）

推荐意见11：

非肠外营养脂肪乳注射液，如丙泊酚，其辅料脂肪乳应纳入脂肪乳总量，以减少脂肪乳相关不良事件发生。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为34.0%，同意为59.6%，不同意为6.4%，不明确意见为0）

（二）围手术期患者

推荐意见12：

外科大手术患者实施肠外营养时，可使用大豆油脂肪乳，但不推荐长期单独使用。推荐使用多个类型脂肪乳，包括多种油脂肪乳，或在大豆油脂肪乳基础上添加一定比例的鱼油脂肪乳、中链脂肪乳和（或）橄榄油脂肪乳。（证据级别：高；推荐强度：强；专家投票：强烈同意为38.3%，同意为53.2%，不同意为4.3%，不明确意见为0.3%）

（三）肝功能不全患者

推荐意见13：

慢性肝病患者实施肠外营养时，脂肪乳每日需求量与肝功能正常患者无明显差异，但要注意输注速度，保证代谢完全；慢性肝功能衰竭、终末期肝病患者可选择含中链脂肪酸的脂肪乳注射液，使用剂量酌情减少。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为29.8%，同意为59.6%，不同意为0，不明确意见为10.6%）

推荐意见14：

梗阻性黄疸患者实施肠外营养时，应适当降低脂肪乳的供给量。推荐使用含中链脂肪酸的脂肪乳注射液，也可添加鱼油脂肪乳。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为19.1%，同意为76.6%，不同意为0，不明确意见为4.3%）

六、脂肪乳注射液的药物经济学评价

推荐意见15：

实施肠外营养时，使用多种油脂肪乳，或添加鱼油脂肪乳及中/长链脂肪乳的肠外营养液，可以得到药物经济学获益。（证据级别：中；推荐强度：弱；专家投票：强烈同意为25.5%，同意为66.6%，不同意为4.3%，不明确意见为4.3%）

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