糖皮质激素治疗甲状腺相关性眼病的现状与挑战
糖皮质激素治疗甲状腺相关性眼病的现状与挑战
甲状腺相关性眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO），又称Graves眼病（Graves ophthalmopathy，GO），是一组以眼周炎症、眶部组织重塑为主要特征的自身免疫病［1］。该病常伴发于自身免疫性甲状腺疾病，其中主要为Graves病（Graves disease，GD），影响约20%~50%的GD患者［2］。TAO的发生使患者的身心备受打击［3］，尽管国际上已形成规范的管理治疗策略共识，但TAO的治疗仍存在着多方面的挑战，提升诊疗质量是患者的期盼，也是临床工作者努力的方向。下面以目前内科治疗TAO首选药物糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）［4, 5］为切入点，探讨TAO诊治策略的现状及面临的挑战。
一、GCs的抗炎机制
GCs是临床上最常用的抗炎药物之一，可通过多种作用方式抑制炎性反应。首先，GCs可作用于基因抗炎。GCs弥散入胞后与糖皮质激素受体结合，继而进入细胞核与DNA相互作用［6］，通过转录抑制或转录激活等机制发挥作用，如通过转录抑制，阻断核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）、激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）介导的促炎信号通路［7］。其次，GCs还具备非基因相关作用途径，能快速作用于细胞膜受体［8, 9］，激活第二信使传导抗炎信号；同时GCs还能稳定细胞膜［10］，改变细胞的渗透性，对抗炎症。在TAO中，GCs强大的抗炎能力能够拮抗多种细胞因子对球后成纤维细胞（orbital fibroblasts，OFs）的刺激作用，抑制OFs的增殖分化，同时减少前列腺素、糖胺聚糖的分泌。此外，GCs还能降低人类白细胞抗原-DR（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）的表达，抑制外周循环中免疫细胞的功能，降低促甲状腺激素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）水平。因此，GCs能够有效减少眶周炎症，抑制成纤维细胞的活化，保护眼外肌以及抑制脂肪增殖［11, 12］，在TAO的治疗中占据重要地位。
二、GCs治疗TAO的发展沿革
20世纪50年代，Brain等首先报道将口服GCs用于浸润性TAO的治疗［13］，多项临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）提示口服治疗应答率在33%~67%［14, 15, 16, 17, 18］。尽管口服GCs能改善眼部的软组织肿胀、复视、视力下降等临床表现，但也因长期服药造成类库欣症状、代谢紊乱、高血压、胃肠道损伤以及骨质疏松等不良反应［16，18］。
静脉滴注GCs治疗TAO是目前更为推荐的治疗方法。静脉途径用药的应答率可达60%~80%［19, 20, 21］，在降低临床活动性评分（clinical activity score，CAS）的能力上，也显著优于口服给药，且不良反应的发生率更低［22］。欧洲格雷夫斯眼眶病协作组（European Group on Graves′ Orbitopathy，EUGOGO）比较了静脉应用不同剂量GCs（2.25 g、4.98 g、7.47 g）治疗TAO的疗效与安全性，结果提示中等剂量GCs能够最大程度平衡疗效与获益。Zhu等［23］研究提示，12周GCs静脉冲击方案治疗应答率（77%）明显高于4周方案（41%，P<0.01），与国外的RCT［20］结果类似。2016版EUGOGO指南［4］开始推荐总量为4.5 g的12周GCs静脉冲击方案治疗处于活动期的中重度TAO患者，并沿用至今。另有研究报道了其他静脉GCs治疗给药方案［24］，有效性与EUGOGO推荐方案类似。目前对于GCs的用药剂量、途径、时长的配伍，仍有进一步探索的空间。
此外，GCs也可局部注射于眶部病变部位，其疗效与口服GCs治疗效果相近［25, 26］。局部注射对全身影响较少，因此2021版EUGOGO指南建议存在全身禁忌时可考虑局部注射GCs［5］。
三、GCs治疗TAO的困境
当前GCs治疗TAO效果未尽如人意，停药后病情容易反弹、部分患者用药后应答不良、对部分眼部症状如眼球突出的改善不明显，是目前GCs治疗的主要困境。这部分患者常称为难治性TAO，约占整体患者的20%~30%［27］。其相关因素考虑如下：
1. 与疾病异质性相关：从微观上说，球后免疫微环境的异质性可能是重要原因之一。既往研究报道了OFs亚群的功能差异性，如CD90+OFs易向肌成纤维细胞分化，CD90-OFs则衍变为脂肪细胞［28］；骨髓来源的CD34+OFs，具有明显的促炎功能［29］。除此之外，还有T细胞的异质性。国内研究发现，在威胁视力的TAO中存在特殊类型的辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17），导致持续性炎症的发生［30］。同时Th17可分泌白细胞介素17A（interleukin 17A，IL-17A），拮抗GCs抗炎作用［30, 31］。另外，Wang等［32］在TAO患者外周血中发现一群CD4+细胞毒性T细胞，可能与GCs疗效不佳相关。
从宏观上看，患者个体情况差异也影响着GCs的疗效，其中主要有（1）吸烟：吸烟患者应用GCs治疗疗效明显下降，尤其体现在治疗起始，与摄入尼古丁浓度呈现剂量负相关［33］；（2）解剖结构：相较于欧美人群，东亚人群的眶隔更为紧凑，当眶部组织水肿增生易产生压迫，阻碍静脉回流，加剧了局部炎性环境，GCs无法有效缓解［11］。
2. 与诊疗策略相关：TAO的治疗时机以及首选策略也十分重要，Rundle曲线提示TAO的自然病程需经历平均1~1.5年炎症活动期后趋于稳定［34］，只有在活动期进行治疗才能将免疫抑制的疗效发挥至最佳。因此，及时进行干预是取得最大疗效的关键因素之一［35］。TAO临床表现多样，与GD进展并不一定同步［36］，部分医师缺乏对疾病的全面认识，容易忽视早期不显著的临床改变，导致对TAO病情发展的误判，错失治疗关键时期。此外，对GCs的适应证及用法用量把握不当，也会导致疗效“打折扣”。
3. 与药物敏感性相关：GCs抵抗是应用GCs治疗的常见问题之一。GCs敏感性的影响因素包括多个层面，除了基因多态性的影响外，还与其生物利用程度、分子伴侣的形成、糖皮质激素受体及其调控修饰等因素相关［37］。Vannucchi等［38］进行了一项回顾性分析，纳入58例患者将编码糖皮质激素受体的3个基因多态性位点（ER22/23EK、N363S和BCL1）与GCs治疗TAO的疗效进行关联，遗憾的是，这些位点在GCs治疗有效组与无效组之间无明显差异。类似的还有俄罗斯的一项研究，研究者未能发现CYP3A4、CYP3A5、NR3C1等多态性位点对GCs疗效存在显著性影响［39］。我们应肯定寻求GCs抵抗相关基因的价值，但影响GCs敏感性的因素在TAO中仍有待进一步证实。
四、GCs治疗后的后续决策与挑战
如何进一步治疗及管理难治性TAO患者，成为临床亟需解决的问题。后续决策的调整应围绕优化疗效这一核心思想进行，其中有两个关键的因素值得思索。
1. 更换治疗策略的时机：密切观察、评估治疗前后的变化，是把握更换策略时机的重要基础。不少应答不良的患者，在治疗早期即表现为症状、体征改善不明显，往往提示治疗效果不佳。Vannucchi等［38］在回顾分析中发现随着治疗时间的延长，约10%患者会在观察终点获益，这提示绝大部分治疗有效的患者在疗程早期就能出现反应。Bartalena等［40］回顾性分析发现，通过12周的冲击治疗，在治疗结束时评估为有效的患者，超过70%在第6周评估时已提示有效。因此，2021版EUGOGO指南建议6周作为更换治疗策略的评估时间点［5］。
2. 后续治疗策略的遴选：除了考虑时机，后续方案的选择亦发挥着重要作用。目前主要的方案包括再次应用GCs，GCs联合药物或放射治疗，以及使用单克隆抗体等靶向药物治疗，目的均为进一步抑制活跃的免疫反应。
首先，二次应用GCs是最直接的对策之一，2021版EUGOGO指南推荐如需再次静脉冲击治疗，应间隔3~4周，每一周期控制累积用量不超过8 g，但需要注意患者的耐受程度及不良反应，需密切监测肝功能的变化［5］。
相比GCs单药治疗，GCs联合其他药物或放射治疗更能有效提高治疗的应答率。既往的研究已报道了多种联合方案，如联合环孢素［15, 16］、球后放射治疗［41, 42］。最近的RCT提示，GCs联合霉酚酸、硫唑嘌呤也可作为良好的治疗方案。霉酚酸主要通过抑制次黄嘌呤脱氢酶，有效阻断DNA合成，从而抑制淋巴细胞增殖。MINGO（Mycophenolate plus methylprednisolone versus methylprednisolone alone in active，moderate-to-severe Graves′ orbitopathy）研究［43］采用霉酚酸钠联合静脉GCs，提示治疗24周后患者应答率明显高于单用GCs（OR=2.16，95%CI 1.09~4.25，P=0.026），且没有明显增加不良反应，与国内研究［44, 45］结果相类似，被2021版EUGOGO指南推荐作为一线用药方案［5］。另一方面，CIRTED（Combined immunosuppression and radiotherapy in thyroid eye disease）研究［46］采用抑制细胞增殖的硫唑嘌呤联合口服GCs，结果提示该方案存在临床获益，但其耐受性不如霉酚酸酯，2021版EUGOGO指南推荐可在GCs单药治疗不佳时作为二线方案使用［5］。
联合方案的优点是与GCs的应用衔接良好，但也需注意药物带来的不良反应与患者的耐受程度，平衡获益与风险。值得一提的是，免疫抑制剂在肿瘤及风湿免疫病有广泛应用，可为TAO治疗提供借鉴。目前关于氯喹、羟氯喹、甲氨蝶呤、雷帕霉素等［47, 48］免疫抑制剂在基础研究及临床应用研究已有报道，表明存在巨大的治疗潜力。
除了联合用药，采用单克隆抗体阻断TAO进展的环节，成为拓宽TAO治疗方式的另一路径。首先，针对成熟B细胞的利妥昔单抗（rituximab）应用于TAO治疗已有10 年余，其优势在于抗炎能力突出。既往研究表明，使用利妥昔单抗治疗活动期TAO能有效降低CAS，改善炎症，且复发率低，但是对于眼球突出等症状，疗效甚微［49, 50］。值得一提的是，2015年两项RCT得出了相反的结论［49，51］。研究者重新回顾分析了两个研究之间的差异［52］，发现GCs治疗与入组间隔、患病时长可能是影响后续治疗的重要因素，提示TAO治疗应选择合适的治疗时间切点。
其次，胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）单抗，是目前唯一一个针对TAO发病靶点的药物。该药通过非竞争性抑制阻断IGF-1R信号传导，抑制OFs的活化。Ⅱ、Ⅲ期RCT均提示使用该药在治疗应答、CAS、复视、生活质量等方面改善情况明显优于安慰剂组，并在随访中保持相对稳定［53, 54］。尤其在改善眼球突出方面，在治疗24周后入组患者平均下降3.14 mm［55］。该药的出现极大程度提高了药物干预改善TAO病情的现状，尤其改变了当下眼球突出基本不可逆的现状。除此之外，还有针对炎性细胞因子如IL-6受体（IL-6R）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNFα）等靶点的单抗，能有效改善GCs抵抗的TAO患者的疗效［56, 57, 58］。靶向药物特点在于疗效及特异性良好，能够阻断发病中的关键环节，但其长期安全性及适用人群等问题仍待进一步明确。此外，患者的经济负担，亦是限制其使用的影响因素。
综合临床经验与证据，GCs以其泛用性及作用特点，目前仍是TAO治疗中的核心组成部分，但对于GCs治疗不佳的患者后续治疗方案应如何选择，上述三类方案的优劣尚无定论，可结合实际情况根据不同方案的特点进行选择。后续研究可以进一步纳入潜在的影响因素，进一步适配不同方案的使用人群。
五、提升TAO治疗有效率的展望
1. 评估病情精准化：准确、及时评估TAO患者的病情，有助于把握治疗时间窗，提升诊疗效率。引入客观的评价指标，是研究者们正在探索的方向之一，这有利于克服医师主观经验影响，提升评估的可重复性及准确性。本课题组既往研究尝试在磁共振（magnetic resonance，MR）多序列、多参数定量精准测量球后组织［59, 60, 61］，同时采用信号强度比值、脂肪分数［62, 63］等指标评估患者活动程度。此外，日本TAO指南已将MR常规应用于TAO的评价，提示MR可作为良好的客观评价指标。
2.继续探讨TAO发病机制：靶向药物，尤其是IGF-1R单抗应用于TAO治疗，是探索TAO发病机制得出的重要成果体现。深入了解球后免疫微环境各成分的功能以及相互作用、持续性炎症产生与维持等问题，有利于进一步了解TAO发病的异质性，为TAO分型、治疗靶点等提供坚实的理论依据。另一方面，也可从药物的角度出发，通过生物标记［64］及基因位点，进一步筛选GCs的适用人群，可以加快存在GCs抵抗患者的治疗决策，避免延误治疗时机。
总之，GCs仍是目前TAO治疗一线药物，但在适用人群、给药时机及方案的配伍及针对后续疗效不佳的替代方案等问题仍需进一步探索。优化评估、密切观察、加强各科医生协作与医患之间的沟通交流，能够提升TAO治疗的满意程度。期待后续深入的研究提供更好的治疗方案，使TAO治疗更为合理、出色。
引用: 罗耀升, 刘思洋, 沈洁. 糖皮质激素治疗甲状腺相关性眼病的现状与挑战 [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(5) : 474-479.