IgG4阳性桥本甲状腺炎

桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis，HT)是常见的器官特异性自身免疫甲状腺疾病，发病率约为0.3‰～1.5‰^[1]。甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)是HT的标志性抗体^[1,2,3]，二者均主要为IgG型^[4]。HT包含了纤维化型、青少年型、桥本甲状腺毒症等若干亚型，因而临床上可以有不同的临床表现及疾病进程^[1]。

IgG₄ 相关性疾病(IgG₄-related disease，IgG₄-RD)是一组以密集的淋巴细胞、浆细胞浸润，IgG₄阳性浆细胞比例明显升高，席轮状纤维化及部分患者血清IgG₄ 水平升高为特点的慢性纤维炎性疾病^[5]。2011年在波士顿召开的国际会议明确IgG₄-RD的诊断标准包括两部分：(1)特征性的组织病理学表现；(2)组织中IgG₄阳性浆细胞的增多(或IgG₄/IgG比例升高)^[6]；因此该疾病的诊断是以病理为基础的。还有研究报道以IgG₄大于1 350 mg/L作为IgG₄-RD的血清学诊断标准，敏感性可高达97.0%，特异性也达到了79.6%^[7]。但后续研究发现，在IgG₄-RD中仅有70%～80%的患者血清IgG₄水平升高。

2009年Li等^[8]首次提出IgG₄阳性HT的概念，该研究组依据甲状腺组织病理切片中IgG₄及IgG免疫组化染色结果将HT分型，每高倍镜视野下IgG₄阳性浆细胞大于20个且IgG₄阳性浆细胞占IgG阳性浆细胞比例大于30%定义为IgG₄阳性HT，反之则为阴性，该研究组发现IgG₄阳性HT与IgG₄阴性HT相比有其独特的临床特征；但后续的研究表明IgG₄阳性HT不具备IgG₄-RD的所有特征性病理表现，且在随访研究中，并未发现IgG₄阳性HT患者发展至IgG₄-RD或出现IgG₄-RD其他器官受累的表现。因此IgG₄阳性HT可能并不是IgG₄-RD甲状腺受累的表现。以下对IgG₄阳性HT作一简要综述。

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一、流行病学

因为IgG₄阳性HT是一种基于术后病理切片免疫组化染色结果的分类方法，因此文献报道的发生率均为接受手术的HT患者中的发生率，约为12.6%～42.4%^{[8,9,10,11,12,13,14,15,16]}。HT患者接受甲状腺手术治疗的原因各异，主要包括肿大甲状腺引起气管压迫症状、甲状腺疼痛、压痛以及合并可疑恶性的甲状腺结节等。如表1所示，已报道的发生率的差异可能与所取诊断界值的不同有关。因大多数HT患者无需手术治疗，因此IgG₄阳性HT的实际发生率可能远低于上述报道。

二、发病机制

IgG₄阳性HT的发病机制尚缺乏研究，但其与IgG₄-RD有相似的组织病理学表现，提示二者在发病机制上可能存在一定的相似性。目前认为IgG₄-RD的发病可能与人类白细胞抗原、毒性T淋巴细胞相关抗原4、TNFα、Fc受体样蛋白3等及幽门螺杆菌的分子模拟作用相关^{[17,18,19,20]}。此外，研究表明2型辅助性T细胞介导的免疫反应在IgG₄-RD发病过程中占主导地位，IL-10和转化生长因子β(TGF β)参与了纤维组织增生的过程^[17,21,22]。与IgG₄-RD的研究结果类似，本课题组发现IgG₄阳性HT患者甲状腺组织病理切片的TGFβ₁表达水平显著高于IgG₄阴性HT患者^[11,13]。

IgG有4种亚型，循环中的IgG₄抗体不能与抗原形成免疫复合物，因而不能进一步激活补体及介导免疫效应细胞的功能^{[23,24,25,26]}。因此有学者认为IgG₄是一种非致病性抗体。在IgG₄阳性HT中，IgG₄是直接参与了IgG₄阳性HT的发病还是继发于抗炎细胞因子诱导的保护性应答，目前尚不明了。

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三、临床特点

文献[8,9,14,16]报道的IgG₄阳性HT的临床特征有：IgG₄阳性HT患者接受甲状腺切除术时的年龄显著小于IgG₄阴性HT患者。其次，虽然HT的女/男患病比通常为8～9∶1，但在IgG₄阳性HT患者中，女/男比例显著降低。此外，与IgG₄阴性HT相比，IgG₄阳性HT患者手术前的罹病时间显著缩短，提示病情进展可能更快。甲状腺功能方面，有报道IgG₄阳性HT与亚临床甲状腺功能减退症显著相关。Li等^[16]研究提示，IgG₄阳性HT与超声图像中弥漫性低信号的出现显著相关，而IgG₄阴性HT与粗细不等信号的出现显著相关。还有研究认为IgG₄ HT患者更易表现为单侧病变或甲状腺单发结节，IgG₄阴性HT则多存在多发结节^[15]。

四、与甲状腺乳头状癌(PTC)的相关性

目前关于IgG₄阳性HT与PTC的研究非常有限。2014年Tali等^[27]首次报道16/21例(76.1%)IgG₄阳性HT患者合并PTC，14/38例(36.8%)IgG₄阴性HT患者合并PTC。本课题组也发现IgG₄阳性HT患者PTC发生率明显高于IgG₄阴性HT患者，且合并IgG₄阳性HT的PTC患者肿瘤直径更大，淋巴结转移率更高，提示其预后可能比合并IgG₄阴性HT的PTC患者更差^[13]。

五、血清学特点

Li等^[16]研究显示，IgG₄阳性HT患者血清IgG₄水平显著升高，接受甲状腺全切术后，多数患者血清IgG₄水平明显下降；并发现IgG₄阳性HT组患者术前血清TgAb及TPOAb水平均明显高于IgG₄阴性组。

本课题组比较了12例IgG₄阳性与41例阴性HT患者的血清IgG₄、总IgG水平及IgG₄/IgG比例，发现差异并无统计学意义，而IgG₄阳性HT组患者术前血清IgG₄型TgAb和TPOAb水平均显著高于IgG₄阴性组^[11]。这可能因为HT是器官特异性自身免疫病，甲状腺抗原特异性IgG₄型抗体占血清总IgG₄型抗体的比例较低，因此IgG₄阳性及阴性组间血清总IgG₄差异可能无统计学意义。因此我们推测应用甲状腺抗原特异性IgG₄型抗体诊断IgG₄阳性HT可能优于单纯依靠血清总IgG₄。

六、组织病理学特征

在甲状腺术后大体标本中，IgG₄阳性HT的甲状腺组织呈均匀一致的弥漫性肿大，切面呈白色，较坚韧，腺叶有明显分隔，易分离，可能与甲状腺内大量纤维组织和淋巴组织增生有关，而IgG₄阴性HT切面呈红棕色，与正常甲状腺组织类似^[9,15]。

在光镜下，IgG₄阳性HT可见大量淋巴、浆细胞浸润，IgG₄阳性浆细胞大多数分布于淋巴细胞聚集处，呈弥漫性或结节状密集浸润^[13,28]。典型的IgG₄阳性HT镜下特征还包括滤泡间纤维化^[9,16]，正常甲状腺滤泡变小、萎缩，腔内胶质减少，被纤维条索样组织取代^[9]。目前关于IgG₄阳性HT的文献报道^[9,14,16]均未发现闭塞性静脉炎，这一现象可能是IgG₄阳性HT不同于IgG₄-RD的病理学特点。

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七、鉴别诊断

1． 纤维化型HT：

如果组织病理显示纤维化组织占甲状腺实质1/3以下，称之为经典型HT。与此相反，若纤维组织占甲状腺实质1/3以上，则称为纤维化型HT(fibrous variant of HT，FVHT)，其约占HT病例的12%^[1,29]。Deshpande等^[10]发现FVHT组IgG₄阳性浆细胞数量(22个/HPF比2.3个/HPF)及IgG₄/IgG阳性浆细胞比例(0.58比0.11)明显高于经典型HT组，提示FVHT可能属于IgG₄-RD。Khosroshahi和Stone^[30]、Dahlgren等^[31]甚至认为，FVHT与IgG₄阳性HT是同一种病变，仅仅命名不同。但Li等^[9]的研究指出这二者有部分重叠，但不完全等同，部分IgG₄阳性HT可无明显纤维化，而部分IgG₄阴性HT可表现出明显纤维化。研究者^[9,16]将HT的纤维化分为滤泡间纤维化、小叶间纤维化和瘢痕性纤维化，IgG₄阳性HT与滤泡间纤维化呈显著相关，而经典型HT或FVHT则以小叶间纤维化为主。

2．里德尔甲状腺炎(Riedel thyroiditis，RT)：

RT是一类以侵袭性炎性纤维化过程为特征的慢性甲状腺炎，是IgG₄-RD在甲状腺的主要表现形式。RT非常罕见，发病率约1.06/10万，通常表现为甲状腺无痛性肿大，质地硬韧，可产生压迫症状^{[32,33,34,35]}。与IgG₄阳性HT不同，RT患者甲状腺功能一般正常，极少情况下可表现为甲状腺功能减退，甲状腺自身抗体滴度一般也无明显增高。RT的病理学特征主要是甲状腺部分或全部纤维化改变，甲状腺滤泡结构破坏，闭塞性静脉炎及淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞的混合浸润^[31]。肉眼可见受累区域呈纤维化改变，纤维组织侵入周围肌肉组织^[33,36]。而IgG₄阳性HT多具有完整的甲状腺包膜，与正常组织分界清楚。

3． 血清IgG₄水平>1 350 mg/L的HT：

有研究者^[37,38]以IgG₄水平大于1 350 mg/L作为HT的分组依据，发现血清IgG₄升高的HT患者较IgG₄正常者年龄更大，超声检查更容易发现甲状腺增大的低回声区及纤维化征象，需要左甲状腺素(L-T₄)治疗的剂量也更大。部分血清IgG₄升高的HT患者中还出现了甲状腺外其余器官受累的表现，即类似于IgG₄-RD的情况。钱伟等^[39,40]研究显示，血清IgG₄水平>1 350 mg/L的HT患者发病年龄更小，甲状腺抗体及TGFβ₁水平均显著升高，超声检查更容易发现甲状腺结节。因此血清IgG₄水平>1 350 mg/L的HT患者的临床特征与IgG₄阳性HT并不完全吻合。本课题组收集的86例HT患者中血清IgG₄>1 350 mg/L者共12例，其中仅有3例为IgG₄阳性HT患者(3/21)，9例为IgG₄阴性HT患者(9/65)(未发表资料)，提示以血清IgG₄浓度大于1 350 mg/L分类的结果和免疫组化染色的分类并不一致。因此这类HT与病理诊断的IgG₄阳性HT的关系，仍有待进一步研究。

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八、治疗

IgG₄阳性HT与IgG₄-RD之间存在极为相似的病理学特征。基于糖皮质激素是目前治疗IgG₄-RD最主要的药物，对绝大多数患者非常有效^[41]，我们推测糖皮质激素对IgG₄阳性HT这一类亚型可能也有良好的治疗效果，尤其是在缓解局部压迫症状、减轻甲状腺疼痛、延缓纤维化进程等方面可能作用明显^[8,42]。因此应用无创诊断方法早期诊断IgG₄阳性HT，进而对患者给予积极治疗并加强随访，可能有重要意义。

总之，目前IgG₄阳性HT是否是IgG₄-RD甲状腺受累的表现仍不明确，但研究发现IgG₄阳性HT有其独特的临床与病理特点，其临床疾病进展可能更快，与PTC密切相关，更需要加强随访，但目前缺乏早期诊断该疾病的无创方法。糖皮质激素对IgG₄-RD有一定的疗效，而早期诊断IgG₄阳性HT并积极给予糖皮质激素治疗，也许能够避免患者进展至不可逆的甲状腺功能减退，但仍需进一步研究证实。

引用: 余洋, 卢桂芝, 高莹, 等.  IgG₄阳性桥本甲状腺炎 [J] . 中华内科杂志,2017,56 (5): 381-384.

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