老年肾病综合征患者的抗凝治疗

高凝状态与血栓形成是肾病综合征(NS)患者常见的并发症之一，以膜性肾病(MN)多见^[1]。相较于2012年的《KDIGO肾小球疾病临床实践指南》建议^[2]，2020年指南(以下简称新指南)在抗凝时机、药物选择以及MN患者抗凝治疗流程等方面进行了更深入的阐述和推荐。老年人机体功能下降，活动减少，高血压、糖尿病等基础疾病较多，血管病变常见，多存在潜在的出凝血机制异常。如何更好地制定老年NS患者抗凝治疗策略是临床的重要问题。

一、老年NS人群的特点

年龄是NS患者血栓栓塞风险的重要影响因素。非老年的成年患者血栓栓塞常表现为急性肾静脉血栓(RVT)，典型症状包括腰痛和肉眼血尿。老年人则多为隐匿性慢性RVT，且肾外血栓栓塞发生率较高^[3]。MN是老年NS患者常见的病理类型之一，有研究观察到组织学类型是静脉血栓形成的独立预测因子，与IgA肾病比较，MN的风险比为10.8^[4]。同时老年患者出血风险亦增加，因此进行充分的病情评估至关重要。

二、老年NS患者血栓栓塞及出血风险评估方法

研究表明，血清白蛋白(SA)水平是NS患者静脉血栓栓塞风险的强预测指标^[5,6]，2012年和2020年指南均将其作为预防性抗凝治疗的主要标准之一。新指南同时提出动脉血栓栓塞事件的风险可综合Framingham风险评分、年龄、既往病史、糖尿病、估算肾小球滤过率以及由NS引起的其他风险进行评估^[7]。

CHA₂DS₂-VASc血栓风险评估模型是用于评估成人非瓣膜性心房颤动卒中风险的工具，现已广泛应用于临床。该模型中无肾病相关因素，有研究建议将肾功能因素增加至CHA₂DS₂-VASc模型中可提高非心房颤动患者血栓栓塞的预测性能^[8,9]。尽管指南暂未推荐CHA₂DS₂-VASc风险评估模型用于NS患者血栓栓塞风险的评估，但临床中可结合肾功能参考运用。

2014年，Lee等^[10]开发了一种临床工具(https：//www.med.unc.edu/gntools/)来量化特发性MN(PMN)患者抗凝治疗的益处与出血的风险，并认为患者从预防性抗凝治疗中获益是可变的，取决于患者的出血风险和SA水平，但是无论SA水平高低，抗凝治疗似乎对出血风险评分高的患者并无益处。然而，这一临床工具仅为PMN患者开发，其风险/受益比值在其他类型NS患者中的适用性有待进一步论证。

尽管HAS-BLED出血风险评分系统在NS人群中缺乏临床验证研究，但在针对心房颤动人群的研究中，发现它和HEMORR(2)HAGES、房颤抗凝危险因素(ATRIA)等评分系统相比，是较好的出血预测指标^[11]。值得关注的是，严重低白蛋白血症时可能影响这些评分系统的准确性，因此密切的临床随访观察是必不可少的。

三、老年NS患者抗凝治疗和预防的时机

新指南提出，对于NS患者发生血栓栓塞建议充分抗凝治疗；当血栓栓塞风险超过抗凝引起的严重出血风险时，应在NS患者中预防性使用抗凝剂。(1)若发生血栓栓塞事件，需在6~12个月内和/或NS期间予以足量的抗凝治疗，血栓栓塞事件包括静脉血栓形成、动脉栓塞、肺栓塞和非瓣膜性心房颤动；(2)预防性足量抗凝治疗指征：SA<20~25 g/L合并以下任何一项：①蛋白尿>10 g/d，②体质指数>35 kg/m²，③存在血栓栓塞的遗传因素，④根据纽约心脏病协会分级标准心力衰竭Ⅲ级或Ⅳ级，⑤最近进行骨科或腹部手术，⑥长期卧床；(3)预防性抗凝禁忌证：①患者偏好(如拒绝使用等)/依从性差，②出血体质，③有出血倾向的中枢神经系统病变，④影响华法林代谢/功效的遗传突变，⑤衰弱或跌倒，⑥既往有胃肠道出血病史。

一篇系统综述纳入了1990—2019年28项关于NS患者预防性抗凝的研究，根据组织学类型、出血风险的评估、SA水平3项关键因素，提出NS患者预防血栓栓塞的评估治疗流程^[12]，见图1。在NS抗凝治疗建议中特别指出，MN患者血栓栓塞事件风险极高，抗凝治疗的流程建议见图2^[7]。然而对于其他类型的NS患者，该流程的价值尚不清楚，需要更深入的临床研究验证。

四、抗凝药物的选择及剂量推荐

新指南认为肝素或其衍生物和/或香豆素类药物是目前预防和/或治疗NS患者血栓栓塞事件的一线药物，但华法林的广泛应用存在一些局限性。2010年以来，直接口服抗凝剂(DOACs)的推广应用给临床医师在抗凝治疗的选择上带来更多可能。新指南在DOACs种类、剂量调整、蛋白结合率等方面进行了相应的阐述。相关药物药代动力学特点见表1。

1．华法林、低分子肝素：

由于抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)从尿液中流失，NS可能需要比平时更高的肝素剂量。华法林的长期使用经验使其成为抗凝剂的优先选择，考虑华法林与蛋白的结合可能随着SA水平的变化而波动，应经常监测国际标准化比值(INR)。国内心房颤动抗凝研究多建议非高龄患者(<75岁)口服华法林时INR目标值为2.0~3.0，高龄(≥75岁)或高出血风险(HAS-BLED评分≥3分)患者INR值为1.6~2.5^[13]，该目标值在老年NS人群中可供参考。

2．DOACs：

目前临床上使用的DOACs包括Ⅹa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂(DTI)。相比华法林，DOACs起效快、且饮食上的相互作用少，不需要反复监测，部分特异性拮抗剂如依达赛珠单抗(Idarucizumab)、安迪珍奈(Andexanetalfa)已经问世^[14]。我国的一项小型随机对照试验比较了利伐沙班30 mg/d和低分子肝素对NS合并血清低AT-Ⅲ水平患者静脉血栓的治疗效果，结果显示，利伐沙班可能是一种更有效、安全的单药治疗手段，但仍需更大样本的研究去证实^[15]。随着DOACs的临床广泛应用，在心房颤动患者中抗凝治疗已初见成效^[16]，虽然在老年NS人群中的抗凝治疗仍需更多临床证据，但在华法林或肝素有使用禁忌时，不失为一种选择和尝试^[17]。但不同药物蛋白结合率不同，可能因NS低白蛋白水平时结合位点减少而使药物活性成分增多，同时老年人肾小球滤过率(GFR)下降、代谢减慢，可能影响药物的清除率，导致药物蓄积，其安全性、有效性及耐受性需进一步的临床实践观察和探索。

老年NS患者病情复杂，在多因素影响下会增加NS血栓栓塞事件的发生，抗凝治疗过程中出血风险增加，因此对老年NS患者实施药物抗凝治疗时，应充分评估血栓栓塞及出血风险，慎重选择抗凝剂，注意药物间的相互作用和不良反应。尽管指南仍推荐华法林/肝素作为抗凝治疗的一线用药，但随着DOACs越来越广泛的应用，未来在老年NS人群中可能会有更多的临床试验和证据，为老年患者提供更多的选择。

引用：何娟，雍珍珠，赵卫红. 老年肾病综合征患者的抗凝治疗. 中华老年医学杂志，2021，40(10):1241-1244.

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