IgA肾病的药物治疗
IgA肾病的药物治疗
IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)的临床表现多种多样，发病可发生在任何年龄，成人发病率至少为2.5/10万/年。国际肾脏活检调查(International Kidney Biopsy Survey，IKSB)对肾小球疾病亚型频率的调查结果显示，在欧洲的所有肾小球疾病中，IgAN为22%，亚洲为39%，并且10%～60%在10年后及40%在20年后出现终末期肾病(ESRD)[1]。IgAN占我国原发性肾小球疾病的36.8%～54.3%，15%～40%在20年后发展为ESRD[2]。IgAN是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，并且预后差，因此减慢IgAN患者肾功能进展成为一直以来的关注焦点，特别是针对进展性IgAN。
1 肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂
肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂主要包括肾素血管紧张素系统抑制剂(RAS阻断剂)、肾素抑制剂、醛固酮受体拮抗剂。其中RAS阻断剂在IgAN治疗中已广泛认可。该类药物可降低尿蛋白，同时一定程度的降低血管收缩压及舒张压，减缓肾脏的超负荷压力及肾脏血流量的异常循环，减轻肾脏病理变化，缓解病情恶化。2012年全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南建议尿蛋白>1 g/d的患者长期使用RAS阻断剂治疗；尿蛋白处于0.5～1.0 g/d的患者建议使用RAS阻断剂治疗[3]。肾素抑制剂作用于RAS系统的第一限速步骤，抑制肾素活性。阿利吉仑(Aliskiren)是第二代肾素抑制剂的代表药物。醛固酮受体拮抗剂分非选择性和选择性两种，前者以螺内酯为代表，后者以依普利酮为代表。肾素抑制剂及醛固酮受体拮抗剂均可降低IgAN患者蛋白尿。但因目前国内外应用肾素抑制剂及醛固酮受体拮抗剂治疗IgAN的研究报道较少，其长期疗效有待进一步研究。
2 糖皮质激素(glucocorticosteroid，GC)
目前IgAN发病机制为伴有半乳糖缺乏的异常糖基化IgA1(Gd-IgA1)分子被IgG和(或)IgA1同种型的自身抗体识别，形成循环免疫复合物，引起肾小球损伤，这一假说为IgAN患者的GC和免疫抑制治疗提供了充分的理论依据。
2.1 GC的应用与争议
GC在肾小球疾病的治疗中应用广泛。KDIGO指南推荐对于经过3～6个月最佳的支持治疗(包括使用RAS阻断剂、控制血压达标等)后，24 h蛋白尿仍然持续>1 g，且GFR>50 mL·(min·1.73 m2)-1的IgAN患者，建议接受6个月的GC治疗[3]。但因肾脏病的影响，使用GC治疗的周期较长，其不良反应不可忽视。除常见不良反应外，还包括血压升高、水钠潴留等诱发心力衰竭、消化性溃疡穿孔和出血等甚至危及生命。德国的一项STOP研究结果提示，高危IgAN患者加入免疫抑制剂治疗不能显著改善结局，并且可观察到更多的不良反应(感染、糖耐量受损、体重增加等)[4]。
2.2 布地奈德肠释剂(TRF-budesonide)
近期研究发现IgAN发病机制与黏膜免疫系统的异常激活及慢性炎症状态相关，其中以肠黏膜免疫系统最为重要。肠黏膜抗原刺激小肠中派氏集合淋巴结(peyer's patches，PP)被认为是产生Gd-IgA1的基础，局部免疫抑制PP中B细胞的活化与增殖可降低Gd-IgA1的生成，减少后续病理生理改变，改善预后。TRF-budesonide作为一种新型口服靶向释放药，可在回肠末端靶向释放，阻止B淋巴细胞产生IgA，且只有10%的布地奈德进入体循环，可减轻激素不良反应。Fellström等[5]进行了一项临床研究，目前处于2b期。试验将150例原发性IgAN患者随机分为TRF-budesonide组及安慰剂组，治疗9个月后，发现TRF-budesonide组尿蛋白肌酐与安慰剂组相比下降明显，且不良事件发生率比较差异无统计学意义。因此TRF-budesonide有望成为作用于肠黏膜免疫系统治疗IgAN的首个靶向药物。
3 免疫抑制剂
3.1 环磷酰胺
环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)为烷基化抗细胞代谢药物，可减少B细胞分泌抗体，抑制T细胞介导的非特异性炎性反应，减少或终止免疫复合物在肾小球沉积，干扰细胞增殖，有直接及间接抗炎作用，在系统性红斑狼疮、膜性肾病等的治疗方面已取得较好的疗效。在IgAN治疗方面，一项回顾性研究观察到，GC联合CTX治疗IgAN，58.5%的患者在随访中肾功能得到恢复。进一步以eGFR为变量绘制ROC曲线，发现eGFR>47 mL·(min·1.73 m2)-1时，CTX是有用的，当eGFR<47 mL·(min·1.73 m2)-1时，CTX治疗可能不会取得有希望的效果，但这一发现仍需要大量前瞻性研究来证实[6]。
3.2 霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)
MMF能选择性作用于淋巴细胞，通过可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，阻断嘌呤的从头合成，使淋巴细胞增殖和抗体生成减少，进而抑制炎症反应。Beckwith等[7]研究通过重复肾活检证实，单用MMF治疗可以明显改善肾小球增殖病变及减少系膜区IgA1的沉积。Du等[8]对近年来有关MMF治疗IgAN的临床研究荟萃分析发现，与其他对照组相比，针对亚洲人种，单用MMF组治疗IgAN有效率更高，可更有效地降低患者尿蛋白、血肌酐(Scr)、肌酐清除率、尿白蛋白等指标；而进一步行亚组分析，发现小剂量强的松联合MMF，不仅有更高的有效性及安全性，同时不良反应更少。类似结果，在我国最新的一项RCT研究中也得到证实[9]。因此MMF治疗IgAN的临床疗效尤其是在中国人群已得到日益广泛的验证，但MMF的长期应用或使用不当可能导致患者发生重症肺炎、巨细胞病毒感染等机会性感染的风险增加及出现白细胞下降、胃肠道反应等不良反应[9]。因此MMF的有效性和安全性有待进一步证实。咪唑立宾(mizoribine，MZR)其作用机制与MMF相似，Hirai等[10]发现加用MZR对尿蛋白排泄和血尿并无益处。
3.3 钙调磷酸酶抑制剂(CNI)
CNI家族成员主要包括环孢素(CsA)和他克莫司(TAC)。CsA的作用机制可能包括：T细胞介导的细胞因子免疫调节，导致肾小球基底膜电荷选择性恢复；抑制血管通透性因子；特异性肾血流动力学改变。一项评价CsA联合中(低)剂量强的松治疗进展性IgAN疗效的研究表明，CsA联合强的松对进展性IgAN患者降低蛋白尿和提高血清白蛋白水平是有效的，Lee's Ⅲ级比Lee's Ⅳ级lgAN患者获益更多[11]。但该研究的疗效仅限于1年的治疗和短期随访，并不是患者管理的最终目标。需要进一步的研究来阐明在IgAN晚期联合治疗的有效性。同时有研究探讨TAC联合GC与MMF联合GC治疗儿童原发性IgAN的临床疗效及安全性[12]。结果发现TAC联合GC能有效降低原发性IgAN患儿尿蛋白，短期临床效果优于MMF联合GC，安全性更好。CNI可能是未来治疗IgAN有希望的免疫抑制剂，特别是对中国有耐受不良反应的患者，但CNIs在全球范围内的可行性仍需进一步验证。
3.4 硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)
AZA为6-巯基嘌呤咪唑衍生物，对淋巴细胞有较强的选择性抑制作用。有荟萃分析显示，激素联合AZA较单用激素治疗不良反应的发生率升高15%左右[13]，服用AZA患者中有20%～30%出现不良反应。但Pozzi等[14]回归分析结果显示，对于CKD 3～4期的IgAN，激素联合AZA治疗对稳定肾功能有一定作用。
3.5 来氟米特(leflunomide，LEF)
LEF是一种异恶唑类化合物，具有免疫抑制及抗增殖作用。目前对IgAN的治疗经验较少。一项研究为对比全剂量皮质类固醇与低剂量皮质类固醇联合LEF治疗进展性IgAN的疗效及安全有效性，将进展性IgAN患者分为实验组LEF＋低剂量GC组及对照组全剂量GC组，在治疗期间，两组24 h蛋白尿的减少情况相似，但在随访期间实验组减少的更明显[15]。虽然两组不良事件发生率相似，但严重不良事件仅发生对照组。因此，LEF联合低剂量GC至少是有效的，但关于LEF对IgAN的疗效尚未确切。
4 生物制剂
4.1 利妥昔单抗(rituximab，RTX)
RTX是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，抑制CD20介导的B细胞增殖分化。RTX最初用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，现已在结缔组织疾病和肾病综合征等其他疾病中发现其实用价值。日本一项关于RTX治疗3例肾移植术后复发IgAN患者的研究表明，RTX治疗6个月后发现随访患者尿蛋白水平降低[16]。Maxted等[17]探讨RTX对儿童激素依赖型(SDNs)或频繁复发型肾病综合征(FRNs)的治疗有效性，发现单用RTX低剂量(375 mg/m2)治疗FRNs，与常规高剂量(750 mg/m2)治疗相比，不影响12个月或12个月时复发的B细胞重建的可能性，并且可诱导缓解和减少GC用量负荷。但最近一项关于RTX治疗IgAN的试验发现，RTX不能显著改善肾功能和蛋白尿，同时也不能降低血清中对IgAN发病起关键作用的特异性抗体(Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体)水平[18]。因此，RTX治疗IgAN的长期疗效及安全性有待进一步观察。
4.2 依库珠单抗(Eculizumab)
目前有关补体可参与IgAN的发展和进程的观点已引起广泛关注。补体活化的标记物不仅具有诊断价值，且正在成为对疾病严重程度进行风险分层的预后工具[19]。Eculizumab是一种由鼠骨髓瘤细胞制备而来的重组人抗补体C5单克隆抗体，可与补体C5特异性结合、抑制其裂解，从而阻断补体终末产物形成及细胞溶解。Rosenblad等[20]报道了1例新月体IgAN患者，对GC和MMF没有反应，而使用Eculizumab治疗后病情稳定，但治疗效果没有持续。Ring等[21]对1例肾移植后出现复发性快速进展性IgAN患者，在其已开始血液透析的情况下，使用单剂量的Eculizumab进行抢救治疗，发现肾功能没有恢复。但考虑为血液透析已经开始时给予的治疗，尽早开始可能更有效。
4.3 B细胞清除/抑制剂
B细胞激活因子(BAFF)是来源于B、T细胞等多种细胞的跨膜蛋白，是介导B细胞增殖成熟、产生抗体及免疫应答所需的重要共刺激因子。Samy等[22]研究显示BAFF在小鼠体内的过表达可诱发类似于人类SLE和IgAN的B细胞源性自身免疫性疾病。可观察到肾脏IgA免疫复合物沉积增加，血清IgA、IgG和lgE水平升高。贝利木单抗(Belimumab)是抗可溶性BAFF人源化IgG1型单克隆抗体。2011年已获得美国和欧盟批准，首个用于自身抗体阳性的成年SLE治疗的生物制剂。可选择性结合并抑制BAFF，进而调控B、T细胞过度活化，有效抑制自身免疫反应。因此，可类推将其用于治疗其他自身免疫性疾病。阿塞西普(atacicept)是BAFF受体TACI胞外区和人IgG1的Fc片段构建而成的TACI-IgG1融合蛋白。
4.4 脾脏酪氨酸激酶抑制剂
福他替尼(Fostamatinib)是一种小分子脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂，用于治疗免疫性血小板减少症(thrombopenia，TP)、自身免疫性溶血性贫血和IgAN。Fostamatinib在美国已首次获得治疗TP的批准。一项全球临床试验将IgAN患者在给予ACEI/ARB类药物优化控制高血压和蛋白尿的基础上，给予每次服用100或150 mg Fostamatinib或安慰剂，2次/d。24周后，发现Fostamatinis组较安慰剂组的蛋白尿总体平均减少量比较，差异无统计学意义。然而对疾病进展风险增加的患者进行的亚组分析中，Fostamatinib组与安慰剂组相比，24周时蛋白尿减少与Fostamatinib有关，但该发现差异无统计学意义[23]。
5 其他
包括鱼油、维生素D、他汀类、前列腺素E1(PGE1)、尿激酶、促肾上腺皮质激素、中药、扁桃体切除等。鱼油可抑制肾脏系膜细胞增生、扩张血管、调节血脂及抗炎症等作用。活性维生素D及其类似物具有抑制肾素-血管紧张素系统、控制血压、保护足细胞、抑制系膜细胞增殖、减少ECM沉积、抑制小管上皮间充质细胞转化、调节免疫及抗氧化、减轻肾脏纤维化进展等作用。他汀类药物具有独立于减少尿蛋白之外的稳定IgAN患者肾功能的作用[24]。PGE1、促肾上腺皮质激素、尿激酶、中药均可降低尿蛋白[25]。针对扁桃体切除，KDIGO指南建议不要因为IgAN而行扁桃体切除。但是，对于扁桃体炎发作导致肉眼血尿或尿检异常加重的IgAN患者，建议行扁桃体切除。对于IgAN的药物治疗需结合患者临床表现、肾脏病理、权衡其疗效和安全性，个体化选择用药。另外，随着对黏膜免疫屏障的作用、T细胞依赖、独立的B细胞活化机制及补体的激活与沉积等在IgAN发病机制中作用的了解，相信会有更多的新型药物应用于IgAN患者的靶向精准治疗。
引用: 王娜, 周芸. IgA肾病的药物治疗 [J] . 国际泌尿系统杂志,2020,40 (05): 957-960.
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