实体肿瘤相关性血小板减少的识别和处理
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实体肿瘤相关性血小板减少的识别和处理
实体肿瘤常伴有血小板数量和（或）功能的异常，初诊时约30%的恶性实体肿瘤伴有血小板升高，血小板减低者约占5%~10%。在之后的病程迁延及治疗过程中血小板减少的发生率增多，常导致治疗延误甚至危及生命。及早识别血小板减少的临床病理生理，给予及时有效的处理至关重要。本文综合阐述实体肿瘤相关性血小板减少的临床特征，拓宽临床诊治思路。
一、肿瘤相关血小板减少（CAT）
CAT广义上属于副肿瘤综合征（PNS）范畴。PNS是指由肿瘤引起的、与肿瘤病灶无直接关系的远隔器官功能障碍的一组临床表现，涉及血液、神经等多个系统。其发生机制复杂不清，肿瘤抗原介导的交叉免疫是目前研究热点，患者常伴有副肿瘤抗体阳性。PNS常发生在恶性肿瘤的早期或为首发症状，甚至出现于发现肿瘤之前数年。
1．免疫性血小板减少（ITP）：
近年来实体肿瘤并发ITP的临床诊断率逐渐提高。Krauth等[1]荟萃68例实体肿瘤相关的ITP结果显示，肺癌、乳腺癌最多见，其次是肾细胞癌和卵巢癌，前列腺癌最少；较多发生在肿瘤复发转移时，25%的患者发生在肿瘤诊断前。多数对类固醇激素有效，部分患者在手术或化疗后血小板可恢复。Watanabe等[2]报道1例肺癌患者术前1个月发生血小板减少，骨髓象检查诊断ITP，术前和术中输注免疫球蛋白和血小板并完成肺癌手术，术后8个月血小板计数恢复并维持正常。Shimada等[3]报道1例首诊时血小板计数为74×109/L，血小板相关抗原IgG升高的患者，检查发现卵巢癌，诊断卵巢癌合并ITP，术后4 d血小板恢复正常。实体肿瘤伴发的ITP可发生在任何肿瘤的任何阶段，骨髓象可见巨核细胞增生伴有成熟障碍，血小板抗体检测阳性，但也有部分患者阴性。目前较为认可的机制是：肿瘤患者的免疫功能调节紊乱产生血小板抗体；肿瘤产生的某些半抗原物质与巨核系细胞表面分子具有相同的抗原性而发生交叉免疫反应；肿瘤的某些活性代谢产物抑制巨核细胞的分化成熟。
2．癌症相关血栓性微血管病（CATM）：
血栓性微血管病（TMA）是以微血管血栓、血小板减少、末梢器官缺血性损害为特征的一组临床症候群，主要有血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血尿毒综合征（HUS）两种类型，二者不易区分，临床上常称为HUS/TTP综合征，表现为发热、血小板减少、微血管病性溶血性贫血（MHA）、肾损害、神经系统症状五联征。HUS肾损伤较严重，神经系统损害较轻，TTP则肾损伤较轻，神经系统症状更明显[4]。TMA最多见于胃腺癌（26.2%），其中又以胃黏液腺癌最多；其次为乳腺癌（21.4%）、前列腺癌（13.7%）、肺癌（9.5%）和原发灶不明恶性肿瘤以及胰腺癌、淋巴瘤等，分泌黏蛋白的腺癌TMA发生率为5%~10%。Lechner等[5]综述154例实体肿瘤相关MHA中，91.8%为晚期转移性肿瘤，19.4%发生在肿瘤复发时，化疗有可能延长患者生存期。Francis等[6]统计351例初诊TTP患者，10例有播散的恶性肿瘤，其中6例患者骨髓活检确诊，癌症相关的TTP中ADAMTS13活性正常，对血浆置换疗效差。实体肿瘤相关性TTP发生率为0.1%~1%[7]。
3．肺肿瘤血栓性微血管病（PTTM）：
PTTM是恶性肿瘤严重的并发症，可发生于任何肿瘤的任一阶段或肿瘤诊断前，50%以上患者伴有继发性血小板减少。PTTM系各种来源的肿瘤细胞栓塞肺微小动脉，刺激小动脉内膜纤维细胞增生，使动脉管腔狭窄，导致肺动脉高压[8,9]。常见于低分化腺癌，以胃腺癌最多见，其次是肺腺癌、乳腺癌、卵巢癌等[9,10]。临床表现为进行性咳嗽和呼吸困难、低氧血症、呼吸衰竭、右心衰竭、贫血、血小板减少、D-二聚体升高等[9,11]，CT或正电子发射计算机断层显像（PETCT）表现为双肺弥散性细网状改变、非特异性的磨玻璃改变或细颗粒样阴影，隔膜增厚，纵隔淋巴结增大，超声心动图和右心导管检查提示肺动脉高压[11,12]，血液细胞学可见肿瘤细胞，96%以上的肿瘤细胞VEGF和TF阳性[9]。此病生前诊断率低，尸检检出率为0.9%~3.3%，死亡率高达90%以上，平均生存期9 d[9]。临床上需要与癌性淋巴管炎和慢性血栓性肺动脉高压相鉴别。确诊需要肺活检、肺灌注显像、PETCT。适时有效的抗肿瘤综合治疗可使部分患者得到缓解[8,13]。
4．骨髓转移癌：
骨髓恶性转移瘤损伤造血干细胞和骨髓基质细胞的生存微环境，干扰三系血细胞的正常增殖分化和生理功能，临床上表现为任何一系、二系或三系细胞减低。巨核细胞的增殖障碍和骨髓中某些基质因子如白细胞介素11（IL-11）、血小板生成素（TPO）等生成减少可导致血小板的减少，血小板减少程度与骨髓侵犯范围有关，用IL-11、TPO治疗通常有效。骨髓转移癌临床表现可轻可重，可以不伴有临床症状或实验室检查的异常，伴有TMA的肿瘤患者60%有骨髓转移。由于肿瘤干细胞的归巢功能，目前对骨髓中仅发现少量肿瘤细胞而无临床表现的情况是否定义为骨髓转移尚有争议。
5．肝脾肿瘤或转移瘤：
TPO是调节血小板生成最重要的生理因子，其受体c-MPL分布在造血干细胞、巨核系祖细胞、巨核细胞表面。敲除TPO或c-Mpl小鼠会使巨核细胞和血小板数量下降90%[14]。大部分TPO由肝细胞生成，少部分由骨髓基质细胞和肾小管近端细胞分泌。肝脏原发肿瘤或转移瘤以及肝硬化肝损害时，TPO生成减少活性降低，导致血小板生成减少[15]；门脉高压脾肿大、丙肝病毒的骨髓抑制、抗病毒药物毒性等均会加重血小板减少。正常脾脏阻留1/3血小板，脾肿大时阻留增致50%~90%，致使血小板分布异常；同时脾脏吞噬细胞的功能加强，导致血小板破坏增加、寿命减少。
6．弥漫性血管内凝血（DIC）：
DIC是临床上最常见的继发性消耗性血小板减少的原因。突发的血栓性静脉炎是某些恶性肿瘤的前兆，癌症患者易发高凝状态[16]。自1877年以慢性DIC为主要表现的Trousseau综合征概念的提出，至今，这一概念已涵盖了所有肿瘤各阶段病程中的血栓相关性疾病，涉及多重发生机制，临床症状轻重急缓各异[17]。并发DIC的患者死亡率增加[18]，患者的预后和转归与DIC和血小板减少的持续时间密切相关，在精准治疗原则下，积极有效的抗肿瘤治疗可以使病情出现转机[19]。
二、化疗相关血小板减少症（CIT）
近年来肿瘤药物治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗等新的治疗策略，给肿瘤的临床疗效带来划时代的进步，同时药物的毒副反应也备受关注。血小板减少是临床最常见和最严重的药物不良反应之一，其发生病理生理机制除药物所致骨髓造血细胞损伤、增殖分化抑制外，免疫或代谢因素等多种复杂因素也参与其中。
1．骨髓抑制：
骨髓抑制是化疗最常见的并发症，是多数细胞毒性化疗药物的剂量限制性毒性。2011年Ten等[20]单中心回顾研究2004—2006年间实体肿瘤化疗后血小板减少发生的风险，共614例患者、37种化疗方案，血小板减少总发生率为21.8%，单纯血小板减少发生率为6.2%（不伴有其他血细胞减少），54%为2~4度血小板减少，程度与化疗药物的种类、剂量、化疗周期、剂型、辅助措施及个体差异等有关。单药卡铂导致血小板减少发生率最高为81.8%，联合方案中吉西他滨为64.4%、紫杉醇为59.3%，卡铂方案为58.2%；以CBp/GEM、CBp/PTX/Vp16风险最高。单纯血小板减少的联合方案中奥沙利铂为28.6%，吉西他滨为28.9%，目前认为其发生机制多数为免疫介导因素，而非剂量依赖性，减少药物剂量可能是不够的。第三代铂类洛铂血小板减少发生率为75%，3~4度高达53%，且与肌酐清除率显著相关。相同药物用于不同器官肿瘤时，骨髓毒性尤其血小板减少程度不尽相同[21]。近几年研究证实以奥沙利铂为基础的化疗可损伤肝窦，导致窦性门脉高压、脾大、血小板减少，贝伐珠单抗可以降低奥沙利铂的肝窦损伤，减轻脾脏肿大[22]。
2．药物诱导的免疫性血小板减少症（DIIT）：
抗肿瘤药物导致的免疫性血小板减少正在引起临床医生的关注，传统的细胞毒性药物、抗血管生成药物以及免疫检查点抑制剂等均有报道。2005年Taleghani等[23]报道1例79岁大肠癌患者，接受奥沙利铂/氟尿嘧啶化疗第15周期时出现血小板减少、中性粒细胞减少和溶血，血清中检测到血小板表面糖蛋白PGPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ和GPⅠa/Ⅱa抗体以及奥沙利铂依赖性的血小板、红细胞和中性粒细胞抗体，免疫球蛋白G直接抗球蛋白测试阳性。之后奥沙利铂被多个临床研究观察证实可诱发免疫性血小板减少，属于第二类超敏反应，其作为半抗原引发机体产生可对血小板表面抗原分子GP发生免疫反应的IgG和（或）IgM型抗体，激活补体和吞噬细胞，介导细胞裂解。在多次奥沙利铂化疗后发生，表现为血小板减少症、溶血性贫血、白细胞减少，骨髓巨核细胞不减少，血清学检查发现GP抗体。2014年Barry和Mirtsching[24]报道1例结肠癌多发肝转移，接受FOLFOX方案化疗11周期，FOLFIRI化疗6周期缓解，1年后复发，再次FOLFIRI化疗时发生ITP。
近两年已有免疫检查点抑制剂引起ITP的个例报道[25]。Kanameishi报道1例79岁晚期多程治疗后的恶性黑色素瘤患者第三次应用nivolumab（2 mg/kg，Q3w）后发生严重血小板下降（血小板计数为2×109/L）和出血，血小板抗体阳性，抗核抗体阴性，临床诊断ITP，患者接受激素、IVIgG、罗米司亭、血小板输注等治疗后恢复。另有细胞免疫治疗诱发ITP的报道[26]。
3．药物相关性血栓性微血管病（DITMA）：
2002年Walter等[27]报道1例45岁卵巢癌接受吉西他滨（GEM）治疗后出现溶血尿毒综合征（HUS）的患者，表现为微血管病性溶血、尿毒症、血小板减少三联征。据统计GEM用药至发生HUS平均时间为7.4个月，累积剂量（21.9±10.9）g。2007年Zupancic等[28]报道GEM诱发TTP五联征：发热、血小板减少、溶血、肾功能障碍、神经系统症状；同时伴有高血压、肺部症状等。GEM累积剂量>20 g/m2时发生TTP危险增加，发生率0.015%~1.4%。目前药物导致HUS和TTP的机制不清，多数患者ADAMTS13活性正常。推测可能是药物的累加毒性和免疫因素的参与。近期有使用奥沙利铂引起TMA的报道[29]。
与免疫等因素有关的致血小板减少的抗肿瘤药物有：奥沙利铂、顺铂、卡铂、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、氟达拉滨、更生霉素、丝裂霉素、博来霉素、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、索坦、伊马替尼、达沙替尼、硼替佐米、来那度胺、免疫检查点抑制剂PD-1、CTLA-4等[25,30,31]。
4．化疗相关的骨髓增殖异常（t-MDS）：
随着肿瘤患者生存期延长，化疗相关远期并发症如骨髓增殖异常（t-MDS/PDN）愈来愈受到关注，临床上可以表现为血小板增多或减少，80%患者有染色体的异常。通常发生在化放疗后4~5年，相关化疗药物主要有烷化剂、拓扑异构酶抑制剂，放化联合、周疗或2周方案、使用G-CSF可以增加发病风险[32,33]。
三、其他
噬血细胞综合征更多见于淋巴瘤，其他实体肿瘤少见。（1）感染：常见于细菌和病毒感染，如巨细胞病毒、乙肝病毒、流感病毒革登热、血小板吞噬病毒等。（2）抗生素：目前已知300多种抗感染药物可通过不同的机制导致血小板减少，包括阿莫西林、头孢菌素、左氧氟沙星、泰能、利奈唑胺等。（3）肝素诱导的血小板减少、大量输入库存血时发生的血小板减少。（4）遗传因素：隐性或轻度的造血干细胞（HSC）缺陷，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征（MDS）等。
四、治疗
积极治疗原发病和并发症，停用可疑药物，升血小板治疗、输注血小板、血浆控制症状，必要时检查外周血涂片、血小板抗体、骨髓象或骨髓活检病理、TPO血浓度、CT或PETCT、超声心动图等。由于巨核细胞集落形成细胞（MK-CFC）至循环血小板需要8~10 d，骨髓抑制者应用TPO和（或）IL-11需5~7 d见效；ITP者应用激素、免疫球蛋白、血小板受体激动剂、利妥昔单抗等；对血栓性微血管病和PTTM，及早鉴别诊断是降低死亡率的关键，及时停药，并给予血浆置换、冰冻血浆、激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白等综合处理可使部分患者缓解，血浆置换使TTP死亡率由90%下降到10%~20%[8,9]。对PTTM则需要以积极有效抗肿瘤为主的多维度综合治疗[8,13]。
近年来实体瘤相关血小板减少的病例逐年增多，本文主要涉及较严重和复杂的临床情况，其发生机制复杂，涉及免疫和非免疫等多种因素。临床医生常常习惯性地将血小板的减少归为骨髓抑制的表现，但当临床常规的治疗效果不佳，或血小板减少发生的时间、严重程度和伴随症状不能完全用骨髓抑制来解释时，需要鉴别寻找其他因素，以便及时恰当地处理。目前相关的大样本研究较少，多数为个案报道。随着病例数的增多、临床医生的重视和辨证、相关基础研究的开展，均会提高临床诊断率和治疗机会，挽救更多患者的生命。
引用: 杨渤彦. 实体肿瘤相关性血小板减少的识别和处理 [J] . 中华医学杂志, 2019, 99(8) : 561-565.