钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对IgA肾病肾脏保护作用的研究进展

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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对IgA肾病肾脏保护作用的研究进展

IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)又称为Berger病,由Berger和Hinglais于1968年最早提出[1]。发病机制复杂且尚未完全明确,目前主流观点是“四重打击学说”[2]。最常见的临床表现是发作性的肉眼血尿和无症状的镜下血尿,部分患者还可表现为肾病综合征或肾炎综合征。据统计经肾活检确诊为原发性肾小球肾炎的患者中,IgAN占比高达45.3%~54.3%,并且约有20%和30%的患者分别于发病后的第10年和20年内进展至终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)[3-4]。因此,对IgAN进行及时有效的干预及治疗显得尤为重要,但有效的治疗药物甚少。目前,IgAN治疗的主要目标是减少蛋白尿、控制血压、改善肾小球滤过率(glomeruar filtration rate,GFR)、预防肾小球硬化和间质纤维化以延缓ESRD的出现[5]。近年来研究发现,新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose transporter 2,SGLT2)抑制剂除了传统的降低血糖作用外,还有减少蛋白尿、降低血压、改善肾小球滤过、抑制炎症和纤维化、改善氧化应激、降低血尿酸、减轻体重等一系列作用[6⇓⇓⇓-10]。显然,SGLT2抑制剂的治疗作用与IgAN的治疗目标存在一定的契合,且作用靶点位于肾脏近端小管上皮细胞的基底膜侧,为SGLT2抑制剂应用于IgAN患者提供了新的思路。

1 对肾脏血流动力学及血压的影响

血压是影响IgAN进展的独立危险因素之一,与IgAN进展的一致性已被充分证明[11-12]。所以血压的严格控制对于延缓IgAN患者的疾病进展就显得尤为重要。一项meta分析显示,在服用SGLT2抑制剂24 h后,与安慰剂组相比,试验组收缩压、舒张压分别降低了3.76 mmHg、1.83 mmHg[13]。CANVAS试验在具有心血管高危因素的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中对卡格列净和安慰剂进行了评估,与安慰剂组相比,试验组收缩压、舒张压分别降低了3.9 mmHg、1.4 mmHg[14]。DECLARE-TIMI 58研究纳入了具有多种心血管危险因素或已确诊心血管疾病的T2DM患者17 160例,随机分为达格列净组和安慰剂组,治疗4年后,与安慰剂组相比,达格列净组收缩压、舒张压分别降低了2.7 mmHg、0.7 mmHg[15-16]。DAPA-HF研究发现,治疗8个月后,和安慰剂组相比,卡格列净组(卡格列净10 mg/d)收缩压降低了1.3 mmHg[17]。故SGLT2抑制剂对血压的影响是明确的。目前认为,SGLT2抑制剂影响IgAN的血流动力学及血压可能的机制是SGLT2抑制剂作用于肾脏近端小管顶端膜上皮细胞上的SGLT2,抑制了原尿中葡萄糖的重吸收,使得流经肾小管的葡萄糖浓度增加,未被吸收的葡萄糖随终尿排出体外,从而达到降低血糖的目的[18]。且在近端肾小管抑制葡萄糖重吸收的同时,共处同一转运蛋白上的钠离子重吸收也会减少,钠排泄相对增多,从而减少水钠潴留,机体有效循环血量减少,收缩压和舒张压降低。此外,高浓度的钠离子流经肾远曲小管起始部的致密斑时,通过管球反馈机制收缩入球动脉以降低肾小球高灌注、高压力、高滤过,使肾小球得到保护[1]。在此过程中,随着近端肾小管上皮细胞顶端膜侧钠离子重吸收的减少,基底膜侧钠泵转运减少,ATP消耗降低,肾小管能量消耗降低,可能达到间接保护肾脏的效果,上述机制同样适用于IgAN。

2 对尿蛋白的影响

IgAN时免疫复合物沉积于肾小球系膜区,补体系统激活,出现肾小球系膜细胞增生及细胞外基质成分、细胞因子和趋化因子的过度合成,导致足细胞损伤进而导致蛋白尿[19]。此外,尿蛋白的持续存在也与肾小球的高滤过息息相关。一项纳入1 037例患者的meta分析指出,早期尿蛋白的减少可作为衡量延缓IgAN向ESRD进展的有效指标[20]。降低尿蛋白至理想状态也是目前治疗IgAN的重要策略[21]。因此,早期给予积极有效的药物对尿蛋白进行干预,并限制蛋白类食物的摄入,将尿蛋白控制在合理的水平,可对IgAN患者的肾脏起保护作用。在IgAN缺乏有效针对性的免疫抑制剂控制尿蛋白的前提下,非特异性降低尿蛋白十分重要。EMPA-REG试验显示,恩格列净组4 091例中459例进展至大量蛋白尿(11.2%),安慰剂组2 033例中330例进展至大量蛋白尿(16.2%);与安慰剂组相比,SGLT2抑制剂使糖尿病肾病患者进展至大量蛋白尿的相对风险度降低了38%,在伴有高血压的T2DM患者中开展的临床试验表明,治疗12周后,与安慰剂组相比,达格列净组尿蛋白降低了33.2%[22]。上述证据表明,SGLT2抑制剂对IgAN患者尿蛋白的降低是明确、有效的,具体可能是通过降低肾小球内压力来实现的[23]。

3 对炎症、肾间质纤维化的影响

肾间质纤维化不仅是IgAN向ESRD进展中的病理表现之一,更是预示患者预后不良的独立危险因素之一,在疾病的进展过程中起关键性作用[24]。研究表明,有众多的促纤维化因子,其中转化生长因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)具有强烈的促纤维化作用,可促进弥漫性系膜细胞增殖和系膜外基质中蛋白质的合成与沉积,起到刺激肾小球硬化和肾间质纤维化的作用[25]。因炎症与肾间质纤维化均参与了IgAN的发展,所以早期进行有效的干预可不同程度阻止或延缓IgAN的进展。在糖尿病肾病中,晚期糖基化终产物AGE以及受体RAGE与糖尿病相关细胞损害密切相关[26]。有动物实验证实,SGLT2抑制剂(恩格列净)可通过AGE-RAGE抑制糖尿病大鼠肾脏的氧化、炎症和纤维化反应[27]。此外,在近端肾小管细胞中,SGLT2抑制剂可抑制活性氧增加,产生额外抗炎与抗纤维化作用,进而起到肾保护的作用[28-29]。有研究证实,SGLT2抑制剂还可抑制炎症因子的表达,减少炎症因子的产生,减轻肾脏炎症[30]。但以上机制均基于糖尿病肾病或慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD),因此有必要以IgAN为主,探究其在IgAN中的作用机制,为治疗提供理论依据。

4 对血尿酸、体重的影响

IgAN患者中合并高尿酸血症者高达29.6%,高尿酸血症与超重肥胖、高甘油三酯血症等均是IgAN的独立危险因素,故及时降低血尿酸、甘油三脂,积极控制肥胖,不仅能使心血管受益,还可不同程度延缓IgAN的进展[31-32]。有研究对我国西南地区481例IgAN患者进行回顾性分析发现,IgAN患者中肥胖[体重指数(body mass index,BMI)≥28.0 kg/m2]者发生肾间质纤维化是体重正常者(18.5 kg/m2<BMI<25.0 kg/m2)的3.43倍(PP=0.039),超重(25.0 kg/m2<BMI<28.0 kg/m2)者发生肾间质纤维化是体重正常者的2.28倍(PP=0.034)[33]。对于IgAN患者,将体重控制在合理范围内,肾脏能从中间接获益。有人提出,其机制主要是通过尿糖介导的能量丢失来实现的,从而降低IgAN患者的体重,减少IgAN患者的脂肪,特别是内脏和皮下的脂肪组织[34]。有研究证实,高尿酸血症与IgAN进展呈负相关,合并高尿酸血症的IgAN发生预后不良的风险是血尿酸正常者的2.4倍[35]。为此,在IgAN的治疗过程中,对血尿酸及时监测、处理可显著改善患者预后,提高生活质量。目前学术界认为SGLT2抑制剂降低血尿酸的可能机制是,尿酸从肾小球滤过流经肾小管时,主要依赖肾小管上皮细胞的4种转运蛋白,分别是尿酸盐阴离子转运体1(URATl)、尿酸盐转运体、有机阴离子转运体及葡萄糖转运蛋白9(GLUT9),虽然URATl和GLUT9均是主要的尿酸盐重吸收蛋白,但SGLT2抑制剂降尿酸的主要作用靶点却是GLUT9[36]。当SGLT2抑制剂被使用时,肾小管中尿酸的重吸收将会减少,肾小管中的尿酸浓度增加,并最终随终尿排出体外。其次,当SGLT2抑制剂作用于近端肾小管上皮细胞顶端膜上SGLT2时,随着肾小管中葡萄糖的重吸收减少,肾小管中高浓度的葡萄糖和尿酸一起竞争GLUT9,导致尿酸重吸收相对减少,排泄增多,进而使得血尿酸降低[37]。上述作用机制主要集中于肾脏排泄环节,未提及血尿酸的生成以及代谢途径,但是效果是肯定的。

5 其他

DAPA-CKD是一项国际性、多中心、随机、双盲试验,共纳入患者4 245例,证实达格列净对糖尿病和非糖尿病CKD患者均具有显著疗效,且具有良好的安全性,迄今为止,达格列净是唯一被证实能够降低CKD患者全因死亡风险的药物[38-39]。在不同病因导致的CKD亚组分析中,达格列净可显著减少IgAN患者(nn=270)肾脏和心血管不良事件,减缓GFR的下降幅度并降低尿蛋白;对于局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)患者,达格列净对GFR、尿蛋白有同样的效果[38]。试验表明SGLT2抑制剂可能是IgAN标准治疗基础上有效、安全的补充[23]。值得关注的是2021年我国IgAN临床实践指南(征求意见稿)指出在IgAN患者中应用SGLT2抑制可降低肾脏疾病进展的风险、降低GFR下降的速率、降低尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。2021年英国肾脏病协会临床实践指南[40]推荐使用单种肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂与SGLT2抑制剂联合使用(1A级推荐)。以上均为SGLT2抑制剂应用于IgAN提供了理论依据。

6 小结

综上,SGLT2抑制剂可能通过减少尿蛋白、有效改善肾脏血流动力学、降低血压,抑制肾脏炎症和纤维化反应,降低血尿酸与体重,达到预防和延缓IgAN进展的作用。虽然SGLT2抑制剂对IgAN患者肾脏保护的直接证据还未被完全揭示,亟待进一步研究,但其对肾脏保护的积极作用值得肯定。我们期待有单独基于我国IgAN患者的大样本随机对照试验以评估SGLT2抑制剂的安全性和有效性,使广大IgAN患者获益。

引用：张鹏伟, 程霞, 程兰兰, 赵慧, 马志刚. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对IgA肾病肾脏保护作用的研究进展[J]. 临床荟萃, 2022, 37(11): 1053-1056 doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2022.11.017

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