通过欧洲抗风湿病联盟系统性红斑狼疮管理指南审视激素和新型药物的应用
通过欧洲抗风湿病联盟系统性红斑狼疮管理指南审视激素和新型药物的应用
欧洲抗风湿病联盟（EULAR）在2023年年会上发布了系统性红斑狼疮（systemic lupus erythemato-sus，SLE）新的管理指南，并于2023年10月发表了指南全文 [ 1 ]，共提出5项总体原则和13项建议。与之前的指南相比 [ 2 ]，该指南更新的观点颇多，其中糖皮质激素（GC）的减量、生物制剂的定位以及新一代钙调磷酸酶抑制剂在狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）中的作用等成为本次指南更新的亮点。
1 关于GC使用剂量的调整
GC的维持剂量由原来的≤7.5 mg/d（等效泼尼松剂量）减至≤5 mg/d（2a/B），并推荐尽可能逐渐减停GC；对于中重度疾病患者，可考虑静脉甲泼尼龙冲击治疗，推荐的冲击剂量也由原来的250~1 000 mg/d，1~3 d更改为125~1 000 mg/d，1~3 d（3b/C）
GC的优势在于快速缓解SLE的疾病活动，是目前治疗SLE的重要药物。然而GC的不良反应，尤其是其对器官不可逆转的损伤（如白内障、骨质疏松骨折、缺血性骨坏死和糖尿病等） [ 3 ]，极大地限制了它的使用。如何科学地应用GC，以发挥其治疗作用的同时尽可能规避其不良反应，是风湿病学界长期关注的重要问题。
探讨合理的GC使用剂量和时长主要涉及GC的作用机制、GC剂量与器官损伤的关系等方面。GC和糖皮质激素受体（GR）的结合具有高亲和力，二者形成GC-GR复合物，促使其他分子如热休克蛋白等从受体上解离 [ 4 ]。GC-GR复合物主要通过基因组途径和非基因组途径发挥作用，这两种途径存在不同的分子机制，从而导致不同的治疗效果和不良反应。基因组途径中，GC结合胞质GC受体（cGR）形成GC-cGR复合物并转运到细胞核中抑制转录因子如NF-κB的活性。由于转录过程受到抑制，促炎细胞因子如IL-6和TNF-α的合成减少，导致免疫细胞进入抗炎状态。随着细胞核内GC-cGR复合物浓度的增加，发生了第二过程，即反式激活。反式激活是GC的大多数代谢不良反应的主要原因，如增加糖异生、胰岛素抵抗、皮肤萎缩和骨吸收。非基因组途径不直接影响基因表达。该过程的特点为反应较快（通常小于15 min），不会形成反式激活，从而减少了GC的不良反应。
不同剂量的GC对基因组和非基因组途径的影响存在差异。低剂量GC（高达7.5 mg/d的泼尼松或等效物）时cGR饱和度约为43%，抗炎及不良反应发生率低。GC达30 mg/d时，cGR饱和度逐渐超过50%；在30~100 mg/d的剂量下cGR几乎完全饱和。因此，泼尼松超过30 mg/d时，基因组途径介导的抗炎和毒性作用接近最大值 [ 5 ]；相反，泼尼松等效剂量超过100 mg/d时，非基因组途径激活，可以获得快速而有效的抗炎作用 [ 6 , 7 ]；泼尼松等效剂量超过250 mg/d的剂量可达到最大免疫调节作用；而超过500 mg/d的冲击治疗没有额外的临床益处。GC冲击治疗利用了非基因组效应，其优点明显：一是在严重SLE中产生快速而有效的抗炎作用；二是有助于降低GC的口服起始剂量并快速减少GC的剂量，从而减少GC的不良反应。不同种类GC，在激活基因组与非基因组效力方面存在差异。与其他类型GC相比，甲泼尼龙（次之是地塞米松）在激活基因组途径和非基因组途径方面的效力最为接近，通常作为GC冲击治疗的首选。
目前已有大量的研究证实泼尼松造成的器官不可逆损伤与每日剂量有关 [ 8 ]。Al-Sawah等 [ 9 ]的研究发现，与<7.5 mg/d相比，泼尼松平均暴露量>20 mg/d的患者器官损伤的风险比达2.5。因此，2019年EULAR对SLE的推荐更新中建议SLE疾病控制后的维持期，糖皮质激素应尽可能减至泼尼松7.5 mg/d以下 [ 2 ]。而SLE的治疗可能存在更理想的阈值，目前也有一些研究发现在疾病活动性较低的情况下，泼尼松剂量<5 mg/d，与7.5 mg/d的临界剂量相比，损伤发生率较低，而复发率并未明显增加 [ 10 ]。尽管目前缺乏GC阈值的相关研究，现阶段大多数专家都推荐将维持剂量控制在5 mg/d以下。
Mathian等 [ 11 ]的一项单中心优效试验的研究发现，对病情缓解达1年以上的SLE患者采用5 mg/d泼尼松维持剂量或停用泼尼松的治疗方案，发现停用泼尼松组疾病复发风险增加。在一项荟萃分析中，Ji等 [ 12 ]评估了GC停药后SLE发作的风险。与GC持续治疗相比，GC停药组的复发风险增加[RR值（95% CI）=1.38（1.01，1.89）]，但重要脏器复发的风险并未显著增加[RR值（95% CI）=1.77（0.40，7.83）]。观察性研究表明，停药前治疗和缓解时间越长，复发风险越低。在超过3个月的时间内逐渐停用泼尼松较突然停药组更安全，疾病复发风险降低约60%~70% [ 13 ]。
本次指南对GC的用法进行了理想的假设，希望将GC作为SLE的"桥接治疗"，类似于类风湿关节炎（RA）的管理策略，将完全停用GC设为最佳目标。在此过程中，遵循"快减慢停"的策略比突然停用能更好发挥药物的抗炎作用 [ 13 ]。
2 生物制剂的使用范围及应用顺序的变化
与2019年指南不同的是，新版指南更新中增加了生物制剂阿尼鲁单抗（anifrolumab），并且强调了生物制剂[如贝利尤单抗（1a/A）或阿尼鲁单抗（1b/A）]的早期联合使用，"不必在传统免疫抑制剂治疗失败后考虑"。对于难治性病例，可考虑应用利妥昔单抗（RTX）。
目前批准上市用于治疗SLE的生物制剂主要为针对B细胞刺激因子的贝利尤单抗和针对Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）受体的阿尼鲁单抗。在过去4年，传统免疫抑制剂并无新的高质量数据。贝利尤单抗上市时间较早，目前有多个随机对照试验及长达10年的真实世界研究，证实其在SLE中的疗效及安全性。联合使用贝利尤单抗，可显著提高SLE疾病缓解患者的比例（52%与39%）、助力GC减量而并未显著增加不良反应 [ 14 ]。阿尼鲁单抗于2021年批准上市，是针对IFN-Ⅰ受体的亚基1的全人源化单克隆抗体，以拮抗IFN-Ⅰ。同样在控制疾病活动、减少发作和减少GC剂量方面起作用 [ 15 ]，并且阿尼鲁单抗在IFN-Ⅰ高表达的SLE患者中作用更加显著 [ 16 , 17 ]。由于目前缺乏阿尼鲁单抗的真实世界研究及与贝利尤单抗的头对头研究比较，指南对于这两种生物制剂并无优先推荐。基于生物制剂的上述优点，指南推荐在早期可以在标准治疗的基础上联合使用阿尼鲁单抗或贝利尤单抗。
对于活动性皮肤受累的患者，二线治疗可加入阿尼鲁单抗和贝利尤单抗。另外，沙利度胺和来那度胺对各种亚型的皮肤狼疮有效，且来那度胺比沙利度胺患多发性神经病的风险更低，两者均可用于多种药物治疗失败的患者，但育龄期女性慎用。
RTX目前尚无RTX治疗SLE的适应证，原因是针对SLE和LN进行的2项随机试验（EXPLOR-ER治疗非肾性SLE和LUNAR治疗LN）中，RTX均未达到其主要研究终点。造成试验失败的可能原因一是背景治疗较强（特别是高剂量GC联合免疫抑制药物（如吗替麦考酚酯）），二是随机试验中未纳入难治性患者、未能体现RTX的优势。而其后的一些开放标签的研究证实了RTX在难治性SLE、LN中的疗效 [ 18 ]。目前指南建议在其他药物失效的情况下使用RTX，在一些特殊情况（如免疫细胞减少症或严重的神经系统受累）可以更早地使用。一项对半量RTX治疗LN的疗效及安全性研究 [ 19 ]发现，23例患者中20例患者获得肾脏完全缓解或部分缓解，21例患者恢复或维持肾功能正常，为RTX在中国人群的应用进行初步探索。
3 在活动性增殖性LN的治疗中引入贝利尤单抗和伏环孢素
LN是SLE较为严重的表现，本次管理更新中关于活动性LN的治疗建议受到了极大关注。目前研究显示标准治疗方案（低剂量环磷酰胺或吗替麦考酚酯联合GC，来自临床试验中对照组的数据）1~2年的完全缓解率仍较低，仅20%~30%。而标准治疗方案联合贝利尤单抗可明显提高肾脏反应率达40%以上 [ 20 ]，并且联合用药组复发风险降低55%，显著改善肾脏相关的死亡风险、更好地保持肾小球滤过率（GFR） [ 21 ]。伏环孢素结构类似于环孢素A，但与钙调神经磷酸酶的结合效力提高了4倍，是新一代钙调磷酸酶抑制剂（CNI）。伏环孢素（23.7 mg，2次/d）联合吗替麦考酚酯及快速减量GC显著提高了52周的肾脏完全缓解率（41%与23%） [ 22 ]。基于联合治疗在肾脏方面的获益以及助力GC减量等多方面的优势，指南推荐贝利尤单抗或伏环孢素联合标准治疗可作为活动性LN患者的一线治疗方案。
值得注意的是，针对单纯Ⅴ型LN，目前尚无证据显示贝利尤单抗或伏环孢素可提高肾脏的缓解率。BLISS-LN试验的二次分析发现，贝利尤单抗对基线蛋白尿低于3 g/d的患者更有效。CNI长期使用的肾毒性和GFR降低也同样受到关注，而AU-RO-RA-2研究显示伏环孢素联合霉酚酸酯治疗时间延长至3年时患者的GFR仍保持稳定。一些亚洲的RCT研究对于CNI联合治疗作为诱导缓解进行了探索，而作为长期维持治疗还缺乏相应的研究。
EULAR关于SLE的2023管理推荐反映了SLE领域近几年的重要进展。在新的数据支持下，GC减量甚至停用的"理想"正逐渐变为"现实"；早期联合生物制剂及新型CNI更有助于改善脏器的长期预后及实现GC减停的"理想"。至于如何制定GC具体减停策略以避免疾病复发，尚需更深入的研究。