银屑病关节炎的达标治疗
银屑病关节炎的达标治疗
银屑病关节炎（PsA）是一种慢性全身炎症性疾病，异质性强，临床上通常呈现银屑病皮疹、指/趾甲病变、外周关节炎、附着点炎、指/趾炎以及中轴受累等多个维度的表现，可能影响全身多个脏器，出现多种合并症。在中国银屑病患者中PsA的发生率为6%～13%，欧美报道可高达30% [ 1 ]。PsA可以导致进行性关节损伤，甚至残疾，严重影响患者的生活质量，也带来了巨大的社会负担。随着达标治疗（treat-to-target，T2T）在风湿病学领域的应用和拓展，多种风湿病患者的预后得到了显著改善。PsA领域的T2T治疗尽管起步较晚，但是近年来相关研究不断增多，更是未来的趋势。因此本文对此进行总结，以期为国内PsA的患者管理和临床研究提供参考。
1 T2T的概况及其在PsA中的探索
T2T概念起源于糖尿病、高血压等慢性病的管理。其原则是将特定的定量参数（如糖化血红蛋白、血压）作为治疗目标，通过定期复查及时评估该参数，并据此调整治疗方案，直到达到目标，从而实现更好的预后 [ 2 ]。其中，最佳治疗目标的确定非常关键，主要依据是已被证实能改善疾病预后的研究 [ 3 ]。大型随机对照临床试验已经表明，与标准治疗比，使用T2T策略治疗这些疾病可获得更好的预后 [ 4 ]。而对于风湿免疫领域这些复杂疾病，其治疗目标不是单一参数，而是需要基于多个临床和实验室指标的综合评分，T2T过程中也通常需要综合评分中的多个参数同时正常 [ 2 , 3 , 4 , 5 ]。因此，T2T的实施比其他慢性病更加复杂。
风湿病学领域在2010年首次在类风湿关节炎（RA）患者管理中提出T2T的治疗策略。严密监控的TICORA研究和其他多项随机对照试验均表明：基于T2T的治疗RA患者在改善疾病活动度、影像学进展、身体功能状态和生活质量方面更优 [ 6 ]。因此近年来T2T治疗策略一直是全球有关RA患者管理建议中的核心内容。2014年首次提出了系统性红斑狼疮（SLE）的T2T治疗策略，以低疾病活动度状态和缓解为目标的治疗已经得到多项研究的证实，可以改善SLE患者的复发、脏器损伤、生活质量和生存 [ 7 ]。
T2T策略在RA和SLE等风湿病中的成功应用也促进了在PsA中的探索，目前多项试验显示了T2T策略在PsA中的优势。TICOPA是第一个证实T2T策略在PsA中获益的多中心开放随机对照试验。采用最低疾病活动度作为治疗目标，患者随机接受严密监控或常规治疗管理。严密监控组每4周随访1次，根据是否达标及时调整治疗方案，达到目标的患者继续当前治疗，未达到者将DMARDs升级到最大剂量。任何由于不良反应而无法耐受方案中规定最大剂量的患者，继续使用能够耐受的最高剂量，必要时进入方案中的下一步。而常规治疗组患者在常规风湿科门诊接受治疗，每12周复查1次，没有正式的疾病活动度评估。该研究结果显示：严密监控组患者达到ACR20的概率显著高于常规治疗组患者（ OR值 = 1.91， P=0.039），ACR50、ACR70、银屑病皮损面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI）的比例也更优 [ 8 ]。
由于PsA异质性强，涉及器官广泛复杂，T2T策略的制定和执行挑战更大，很难设置唯一一个治疗目标。目前多项研究就如何定义治疗目标、如何定义缓解与最低疾病活动度、如何考虑患者自身偏好等都在讨论中。
2 PsA T2T中的目标
由于PsA异质性强，同时缺乏经过验证的指标，PsA T2T的目标一直备受争议。2019年EULAR指南中提出PsA的治疗目标是达到缓解或低疾病活动度状态 [ 9 ]。此处缓解被笼统定义为缺乏显著炎症性疾病活动的临床和实验室证据，即炎症消除，然而对于许多患者来说，这种炎症缓解可能并不等于完全没有症状。一项多中心前瞻性NOR-DMARD研究显示：患者和医生对疾病活动性、压痛和肿胀关节数的评估存在差异，患者更重视疼痛，对疼痛的过度评估可能降低PsA缓解的达标率 [ 10 ]。另外，银屑病皮损、功能状态、疲劳程度、情绪波动等多方面因素均可能影响PsA患者的生活质量，影响到一些患者有遗留"症状"，这些无法通过DMARDs能解决的主观症状也应该受到关注，不仅可能导致患者和医生对疾病的整体评估产生差异，也降低PsA患者的达标率。Eder等 [ 11 ]对565例PsA患者的研究发现患者对疾病的总体评分往往高于医生的评分。此外，由于PsA的异质性，PsA患者的达标往往需要其在多个临床表现得到缓解，这就需要从多维度来定义治疗目标，目前尚缺乏统一的复合评估定义，该领域仍需进一步探索。
3 PsA达标治疗中的疾病活动度的评估方法和定义
目前已经确立缓解或低疾病活动为PsA的治疗目标，但关于其疾病活动度的最佳评估方法尚未达成共识。由于PsA包括银屑病皮疹、指/趾甲病变、外周关节炎、附着点炎、指/趾炎以及中轴受累等多个维度的临床表现，因此需要涵盖多维度的复合工具评估各种表现的活动度。目前常见的评估方法有复合银屑病活动指数（composite psoriatic disease activity index，CPDAI）、PsA疾病活动指数（disease activity index for psoriatic arthritis，DAPSA）、银屑病和PsA研究与评估小组提出的综合活动指数（GRAPPA composite exercise，GRACE）、最低疾病活动度（minimal disease activi-ty，MDA）及PsA疾病活动评分（psoriatic arthritis disease ac-tivity score，PASDAS）等 [ 12 ]。
CPDAI评估关节、皮肤受累情况和生活质量，包括5个维度，分别评估外周关节[基于68个关节计数的压痛关节数（TJC68）和基于66个关节计数的肿胀关节数（SJC66）]、皮肤[PASI和皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index，DLQI）]、附着点炎（受累部位数量）、指趾炎（受累手指数量）和中轴受累[Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BAS-DAI）、功能状态[健康评估问卷health assessment question-naire，HAQ）和生活质量[强直性脊柱炎生活质量调查问卷（ankylosing spondylitis quality of life questionnaire，ASQOL）]，每个维度根据无、轻、中、重疾病活动度给出0~3分，相加总分0~15分 [ 13 ]，疾病活动临界值为：低（≤3.2分）、中（>3.2分至<6.4分）和高（≥6.4分） [ 14 ]。
DAPSA是临床常用的评估工具，然而由于它不包含对PsA其他表现的评估而限制了其临床价值。
疾病活动临界值为：低（≤2.3分），中（>2.3分至<4.7分）和高（≥4.7分） [ 17 ]。
MDA须符合5条，VLDA须符合7条 [ 18 ]。
疾病活动临界值为：极低（≤1.9）、低（>1.9且≤3.2）、中（>3.2且<5.4）、高（≥5.4） [ 17 ]。
此外，基于DAS28是RA患者管理中常用的评估方法，但临床实践中也用于PsA的活动度评估。DAS28包括基于28个关节计数的压痛关节数（TJC28）、基于28个关节计数的肿胀关节数（SJC28），ESR、患者总体健康状态评估（GH）。疾病活动临界值为：缓解（<2.6）、低（≥2.6且≤3.2）、中（>3.2且≤5.1）、高（>5.1） [ 19 ]。
Farkas等 [ 20 ]在预先定义的缓解标准（VLDA、CPDAI≤2、DAPSA≤4、临床DAPSA≤4）下对比了MDA、CPDAI、DAPSA和临床DAPSA四种评估方法，结果显示：作为缓解目标，VLDA最严格，CPDAI≤2最宽松；疼痛VAS≤1.5 cm最难实现。Coates等 [ 21 ]在分析司库奇尤单抗治疗活动性PsA患者疗效和安全性（FUTURE 2研究）的同时，比较了在总体人群中达到DAPSA-缓解（≤4）或缓解+低疾病活动度LDA（≤14）和VL-DA/MDA的患者比例，结果显示：104周内，达到DAPSA-缓解和缓解+LDA状态的患者多于达到VLDA/MDA者，大多数达到DAPSA目标的患者残留疾病活动水平较达到MDA/VLDA的患者高。此研究中MDA/VLDA较DAPSA更难实现，说明MDA/VLDA可能是更为严格的目标，反映患者处于更低的疾病活动状态，这与其他报道一致 [ 22 ]。重要的是，尽管这些治疗目标的严格和宽松略有差异，但是与未达到这些目标的患者相比，实现其中任何一个目标，患者的生活质量、功能状态和工作效率都得到了更好的改善。另外，达到DAPSA-缓解的患者不仅关节本身的表现有明显改善，而且关节外表现，如附着点炎和指/趾炎评分以及皮肤相关症状也得到改善，重要的是我们从FUTURE 2研究中看到达到DAPSA-缓解的患者几乎是VLDA的2倍。可见，DAPSA和MDA作为治疗目标各有优劣，在临床实践和临床试验中哪一个指标更为恰当还需要进一步的前瞻性研究来证实。
4 PsA患者的达标情况
Gezer等 [ 23 ]对758例PsA患者的疾病活动度进行了评估，发现分别有19.5%和6.9%的患者实现了DAS28和DAPSA缓解，18.6%和33.8%患者达到了低疾病活动度，总的达标率分别为38.1%和40.7%；而达到MDA和VLDA的比率分别为16%和2.9%。此外，该研究还显示女性的疾病活动度评分更高，而达到缓解和低疾病活动度的比例较低。一项对2012—2019年有关PsA研究中报告达到缓解/LDA的荟萃分析显示 [ 24 ]：258篇文章中近1/3的文章中（91/258，35.3%）报告了达到缓解或LDA状态，评估方式方面：VLDA/MDA使用最广泛（61/91，67.0%），其中MDA是评估LDA最常用的评分（59/91，64.8%），DAPSA（27/91，29.6%）和DAS28（28/91，30.7%）使用频率接近；缓解定义方面：DAS28-缓解和DAPSA-缓解最常用于定义缓解（分别为27/91，29.6%和25/91，27.4%）。该研究中缓解的总达标率为13.1~42.1%，包括使用VLDA、DAPSA-缓解和DAS28-缓解，占总达标人数的比例（下限，上限）分别为13.1%（10.9%~15.4%）、23.1%（16.8%~30.1%）和42.1% （33.9%~50.4%）。低活动度状态（包括缓解）的总达标率为36.3%~60.4%，使用MDA、DAPSA-LDA和DAS28-LDA达标率（下限，上限）分别为36.3%（32.3%，40.5%）、52.8%（41.8%，63.6%）和60.4%（52.5%，68.0%）。该研究指出，尽管近年来PsA达标报道率有升高趋势，但目前仍处于较低水平（35.3%），其原因之一是许多研究并未使用指南推荐的缓解/LDA标准而使用了ACR反应标准，但后者并不能反映该病的多种表现 [ 25 , 26 ]；DAS28和MDA使用频率高可能是因为发布较早及评估便捷，但由于PsA有远端指间关节受累，仅使用DAS28评估可能会出现遗漏，可影响疾病活动度的判断；此外，定义对于达标率的影响较大，不同定义下的缓解和低疾病活动度达标率存在较大差异，DAPSA和DAS28状态比VL-DA/MDA更容易达到。
5 PsA的T2T在目前临床实践中存在的问题
采用T2T策略管理PsA患者在临床中尚未广泛实施。尽管评估PsA已经有了具体方法，国际组织也建议临床医生采用T2T策略作为PsA管理的标准方法，然而研究显示仅56%的医生在临床实践中采用T2T策略，其中MDA是最常采用的评估方法（32%） [ 27 ]，凸显了将最佳实践转化为日常临床实践的滞后。
T2T治疗中的目标应该个体化。因为患者可能存在共病，有些患者可能存在对药物安全性的担忧等，因此临床医生普遍认为治疗目标应该个体化，而不是统一标准。另外，尽管严密监控达标治疗有许多益处，但并非没有风险。TICOPA研究表明，与严格控制相关的更强化治疗可能导致更多的药物相关不良反应，因此提出MDA、"接近缓解"或低疾病活动度状态可能是足够的 [ 8 ]。
治疗目标的设定应基于医生和PsA患者间的共同决定，这也是国际T2T工作组的首要原则，因为追求达到缓解可能并不适用于所有患者 [ 28 ]。然而，银屑病和PsA研究与评估小组联合风湿病结局测量小组（GRAPPA-OMERACT）的一项患者调查发现，61%的PsA患者没有与医生讨论个人管理目标，1/5患者希望他们的风湿病医生花更多的时间来倾听他们的担忧 [ 29 ]。此外，与RA患者相比，PsA患者健康教育不足 [ 30 ]，而患者参与目标治疗策略的制定对于提高患者满意度和在临床实践中更好地实施T2T至关重要。
T2T策略下患者复诊的最佳时间间隔目前仍不清晰。在TICOPA研究中，严密监控组患者采用的是每4周随访1次 [ 8 ]。但是在临床实践中，对于那些已经达到预定目标的患者，这可能是不可行或没必要的。在2015年EULAR对PsA管理的建议中，对疾病活动的患者建议每1~3月随访评估 [ 31 ]。未来仍需进一步研究探讨延长随访时间是否会对T2T策略的解决产生影响。
在T2T策略实施过程中，还需要考虑成本效益的问题。PsA的严重程度、随访评估和治疗均与直接和间接医疗成本密切相关 [ 32 ]。虽然严密控制策略已被证明是临床有效的 [ 8 ]，但TICOPA研究中的严密控制组并没有比常规治疗组产生更多的成本效益。
6 总结和展望
采用T2T策略管理PsA患者已经得到越来越多的证据支持，但是在我国临床实践中的应用尚有限。由于PsA异质性强，临床表现多样，导致治疗目标的定义、最佳或最适宜的评估方法等设置困难，PsA的评估方法多样，尚无统一的标准，目前MDA和DAPSA最为常用，但仍需更多长期研究的证据支持。另外，治疗目标的确定需结合患者的具体情况，评估方法的选用也需要综合考虑评估效果、评估的复杂程度、医患双方配合情况及经济成本效益等。
引用：忽欣怡,耿研,张卓莉. 银屑病关节炎的达标治疗[J]. 中华风湿病学杂志,2024,28(04)：275-279.