西湖大学郭天南团队发现识别COVID-19新冠病例严重程度的新依据，有望实现精准快速无创检测

本文转载自DeepTech深科技，作者熊岳城

根据世界卫生组织最新数据，新冠肺炎（COVID-19, SARS-CoV-2）导致的全球死亡人数已经突破 550 万，且在部分国家或地区仍表现出上升的趋势。

传染病学和流行病学研究中关于新冠病毒的研究的被引用量正在急剧增加，在后疫情时代，全面了解新冠病毒在分子和病理水平上的表现和机理将至关重要。

大约 80% 的 COVID-19 患者病情并不严重，表现为症状轻微，预后良好。约 20% 的患者发展为重型 COVID-19，且需要重症监护。有效识别早期感染者是否会发展成严重疾病能够减轻医疗总体负担，同时提高临床护理的有效性，但需要对 COVID-19 的发病机制有基本的了解。

图 | COVID-19 新冠肺炎病毒示意图（来源：APSIC 官网）

最近，西湖大学生命科学学院郭天南实验室与合作单位在 Cell Reports 发表题为《Proteomic and metabolomic profiling of urine uncovers immune responses in patients with COVID-19》的论文。研究发现，尿液中的蛋白质能有效地按严重程度对 COVID-19 病例进行分类。

具体来说，在尿液中检测到 197 种细胞因子及其受体，而在血清中只检测到 124 种。尿液中 ESCRT 蛋白复合物的减少与可能性活跃的 SARS-CoV-2 复制有关。严重的 COVID-19 病例中尿液中 CXCL14 的下调与血液中的淋巴细胞数量呈正相关。综合多组学分析表明，先天免疫激活和炎症引发了 COVID-19 患者的肾脏损伤。这样看来，与 COVID-19 相关的尿液蛋白质组的解析为这种 COVID-19 的发病机理提供了独特的见解。

这项研究同时表明，在评估 COVID-19 以及潜在的其他感染性疾病的免疫病理和临床过程中，可将尿液蛋白质组纳入多组学分析。更为重要的是，尿液取样更加方便，将有利于 COVID-19 病例的常态化无创检测。

图 | 相关论文（来源：Cell Reports）

本研究招募了 71 名 COVID-19 患者，包括 23 名重症病例和 48 名非重症病例，另有 17 个有咳嗽和发烧等流感样症状的非 COVID-19 病例和 27 个健康对照组作为对照组入选。通过对各组尿液样本和血清样本进行蛋白组学分析，发现重症和非重症病例的尿液标本的蛋白含量明显高于健康对照组。

图 | 血清和尿液蛋白质组学和代谢组学数据（来源：Cell Reports）

总的来说，尿液中鉴定的蛋白质数量是血清中的 2.5 倍以上。大多数血清蛋白质（80%）在尿液中也能检测到。数据显示，血清（903）和尿液（1033）中定量的代谢物的数量相似。与蛋白质不同的是，62% 的血清代谢物（即 557 个代谢物）在尿液中可以检测到。蛋白质和代谢物检测方面的差异可能是由于它们在血清和尿液中的丰度和稳定性不同。

更加有趣的是，这项工作探究了尿液蛋白是否可以用于机器学习建模，以对 COVID-19 病例的严重程度进行分类。通过机器学习建模，研究者分别在血清和尿液数据中选择了经机器学习后打分排名靠前的 20 个蛋白质。数据显示，来自尿液的模型与来自血清的模型表现一样好，随着模型中的特征数量超过前 4 个，两种样本类型的模型的准确率都上升到了 0.9 以上，AUC （Area Under Curve）也高于 0.95。

图 | 20 个血清或尿液模型的准确性和 AUC 值（来源：Cell Reports）

在分类和预测 COVID-19 的严重程度方面，尿液蛋白质组学可以和血清一样有参考价值。考虑到尿液的非侵入性和获取的便捷性，它可以成为 COVID-19 管理中广泛使用的样本来源。然而，在成为临床护理标准之前，还需要更多的独立验证。

图 | 尿液和血清中的细胞因子特征（来源：Cell Reports）

此外，在 COVID-19 患者的尿液中发现了比血清中更多的失调细胞因子和受体。尿液中的 CXCL14，连同 IL-34 和 CCL14，与血清中的免疫细胞计数呈正相关，或可用于监测 COVID-19 疾病的严重程度。

图 | 病毒萌芽过程示意图（来源：Cell Reports）

该研究队列所匹配的临床信息显示，重症病例存在一定程度的肾功能障碍。重症病例的 eGFR 和尿 cAMP 都明显降低，与重症 COVID-19 的肾功能损害的推测一致，这也可能部分解释了尿液和血清中蛋白失调模式差异的原因。

图 | COVID-19 病例中参与氧化应激的代谢物示意图（来源：Cell Reports）

像其他病毒感染一样，SARS-COV-2 感染已被报道通过在体内产生氧化剂和抗氧化剂系统之间的不平衡而引发氧化应激反应。在 COVID-19 患者的尿液中，也发现一些与 ROS 有关的代谢物发生了明显变化，如 N-乙酰半胱氨酸（NAC）下调，喹啉酸盐上调。从整体上看，该研究代谢组学数据指向广泛激活的 ROS 产生，这可能导致 COVID-19 患者的各种免疫介导的组织损伤。

进一步，论文通过联合分析尿液和血清蛋白质组和代谢组数据，解读异常分子参与的信号通路，推测了 COVID-19 诱导的炎症可能会导致免疫相关的肾脏损伤，如下图所示。

图 | 诱发 COVID-19 患者严重肾脏损伤的免疫失调和 ROS 增加的假设模型

（来源：Cell Reports）

另外，该项研究表明，COVID-19 患者可能持续出现与免疫功能障碍有关的肾功能损害，并表现为尿液中一定数量的蛋白质和代谢物的改变。

本研究对 COVID-19 患者的配对血清和尿液样本进行了全面的蛋白质组学和代谢组学分析，并证明选定的尿液蛋白质可用于 COVID-19 的严重程度分类。尿液，作为一种信息丰富的生物样本，将以全新的视角帮助了解疾病的发病机制和开发新的传染病治疗策略。

参考文献：
1. Bi, X.; Liu, W.; Ding, X.; Liang, S.; Zheng, Y.; Zhu, X.; Quan, S.; Yi, X.; Xiang, N.; Du, J.; Lyu, H.; Yu, D.; Zhang, C.; Xu, L.; Ge, W.; Zhan, X.; He, J.; Xiong, Z.; Zhang, S.; Li, Y.; Xu, P.; Zhu, G.; Wang, D.; Zhu, H.; Chen, S.; Li, J.; Zhao, H.; Zhu, Y.; Liu, H.; Xu, J.; Shen, B.; Guo, T., Proteomic and metabolomic profiling of urine uncovers immune responses in patients with COVID-19. Cell Rep 2021, 110271.

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