新降压机制--醛固酮合酶抑制剂有望控制难治性高血压！Mineralys公布Lorundrostat在2期试验的积极阳性数据

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近日，Mineralys Therapeutics（简称“Mineralys”）在美国心脏病学会第72届年度科学会议与世界心脏病学大会(ACC.23/WCC)上，公布了旗下在研药物lorundrostat在2期Target-HTN试验的积极阳性数据，该研究表明，每天一次服用loundrostat在未控制的高血压患者中，显示出具有临床意义的血压降低。其他临床试验预计将于2023年上半年开始。

关于Target-HTN

Target-HTN研究是一项在美国进行的2期随机，双盲，安慰剂对照，剂量范围，多中心试验。该试验旨在评估口服lorundrostat在200名18岁或以上男性和女性，此前使用过两种或或以上抗高血压药受试者中的安全性、有效性和耐受性。研究将五种剂量，即12.5 mg 每天一次（QD）、50 mg QD、100 mg QD、12.5 mg 每日两次 （BID）、25 mg BID，与安慰剂进行比较。初步顶线结果表明，使用50mg和100mg QD剂量的loundrostat治疗，导致高血压患者的收缩压降低；在办公室以及在家中监测到的24 小时动态血压显示，24 小时平均收缩压、夜间收缩压和中枢收缩压降低。此外，在预先指定的分析中，BMI≥30 kg/m2的高血压受试者在研究中显示，与安慰剂相比，使用50mg QD的lorundrostat收缩压(BP)降低16.7 mmHg (p=0.002)， 100 mg QD时BP降低12.3 mmHg (p=0.030)。观察到的不良事件是血清钾适度增加，肾小球滤过率降低，尿路感染和高血压；与研究药物有关的严重不良事件可能是低钠血症。

关于Lorundrostat

Lorundrostat（MLS-101）一种专有的、口服的、高选择性的醛固酮合酶抑制剂(ASI)，能够抑制醛固酮合酶CYP11B2降低体内醛固酮水平，且同时不抑制盐皮质激素受体。Lorundrostat被开发用于治疗不受控制的高血压患者(uHTN)，除高血压外，该公司还计划开发期用于治疗慢性肾脏疾病(CKD)。肥胖可导致肾醛固酮系统的激活，醛固酮生物学异常和高血压有内在联系。原发性醛固酮增多症（PA）是内分泌性高血压常见的病因之一，机理为肾上腺皮质带腺瘤或增生病变，从而导致醛固酮有自主大量分泌，而过多的醛固酮会导致体内水钠潴留，血管内血容量增多等进而引起高血压，PA以出现血浆醛固酮增高和肾素降低为主要特征，伴或不伴低血钾的肾源性高血压。医学研究流调结果发现，原醛症患病率可达到13.2％，在不同地区，难治性的高血压患者中约为17％～23%。Mineralys首席医疗官David Rodman博士表示，“目前的高血压治疗方法是在几十年前开发和引入的，当时肥胖率低于20%，醛固酮产生异常影响了不到10%的美国人口。随着高血压和肥胖症发病率的不断发展，我们的治疗方法也必须不断发展。我们在启动Target-HTN时的假设是肥胖，醛固酮生物学异常和高血压有内在联系。在发现loundrostat在肥胖个体中显示出具有临床意义的改善时，我们已经验证了我们最初的想法，现在拥有的数据对于开发未来的试验并将lorundrostat推向市场至关重要。2022年11月，Mineralys公布了101期Target-HTN试验的主要结果。显示：（1）研究达到主要和次要终点，即在不受控制和抵抗的高血压受试者中，与安慰剂相比，口服每日一次50mg的lorundrostat，收缩压平均降低9.7 mmHg（p=0.01）；（2）在此前使用噻嗪类利尿剂的受试者中，口服每日一次50mg的lorundrostat，收缩压平均降低13.2 mmHg（p = 0.01）。（3）药物耐受性良好，对血清皮质醇无显著影响，血清钾轻度升高且快速可逆。据不完全统计，目前同靶点的开发药物约10余种；仅有一款获批，即诺华的osilodrostat，临床适应症为库欣综合征。

关于高血压

高血压是最常见的慢性非传染性疾病，由高血压引起的血栓是心脏病、脑卒中、肾病发病和死亡的最重要的危险因素，也是全球疾病负担最重的疾病。1990 年至2019 年间，全球30 岁至79 岁之间高血压人数从6.5亿人增加到12.8亿人。

我国因心脑血管病导致的死亡占居民总死亡的40%以上，约70%的脑卒中死亡和约50%的心肌梗死与高血压密切相关。高血压是我国人口致病致残的第一病因。根据2021 年中国高血压年会调查数据显示，我国高血压患者已突破3.3 亿人，高血压患者的人数仍在持续增长。随着老龄人口数量的上升，预计我国高血压患者人数将在未来5 年保持上升趋势，2025 年患者数量将达到约3.65 亿人。

中国高血压患病人数（亿人）

根据中国高血压防治指南（2018 年修订版），我国常用降压药物包括钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、利尿剂、β 受体阻滞剂、以及由上述药物组成的复方制剂六大类降压药物。根据柳叶刀杂志在2017 年12 月发表的国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院在全国组织实施的"心血管病高危人群早期筛查与综合干预项目"中有关我国高血压管理现状的结果，我国服用一种、两种、三种药物的高血压患者比例分别为81.1%、17.0%及1.9%。

2021 年全球高血压药物市场规模约为376.41 亿美元，其中β-受体阻滞剂占比最大，市场规模高达86.69 亿美元，随之其后的是钙通道阻滞剂（82.96 亿美元）、血管紧张素II 受体拮抗剂ARB（82.56 亿美元）以及血管紧张素转化酶抑制剂ACEI（31.27 亿美元）。

全球高血压药物市场规模（亿美元）

2021 年中国高血压药物市场规模约为704.28 亿元人民币，其中占比最大的药物品类按次序排列分别为钙通道阻滞剂（293.63亿元）、高血压复方药物（138.74 亿元）、肾素-血管紧张素系统药物（135.79 亿元）、β-受体阻滞剂（79.87亿元）、α-受体阻滞剂等其他高血压药物（28.65 亿元）以及利尿剂（27.61 亿元）。

中国高血压药物市场规模（亿元）

随着中国人口老龄化进程加速、患者对其高血压控制意识不断增强，高血压药物的需求将逐年增加，中国高血压药物市场规模将进一步扩大。预计中国高血压药物市场规模将于2027 年达到932.75 亿元。

中国高血压药物市场规模预测（亿元）

抗高血压药物对于治疗高血压的有效性及安全性已有大量循证医学证据证实，多年来鲜有新的抗高血压药物面世。但药物治疗高血压最大的问题之一是患者服药依从性不佳，特别是服用两种以上抗高血压药物的患者。学界和业界一直都在寻找新的抗高血压药物，即所谓“超级抗高血压药物”，这一药物应当具有三个特征：1）一次治疗，长期获益，不存在服药依从性的问题；2）治疗后降压效果稳定；3）较一般抗高血压药物降压效果更好一些。然而，这样的药物一直没有出现。

关于Mineralys

Mineralys是一家处于临床阶段的生物制药公司，专注于开发针对醛固酮异常升高引起疾病的药物。公司创立于2020年，总部位于美国宾夕法尼亚州Radnor。2023年2月，Mineralys在纳斯达克全球精选市场以每股16.00美元的价格完成1.92亿美元首次公开募股（IPO），股票代码为 MLYS。首个交易日收盘时，股价上涨至18.44美元（+15.25%）。

参考资料

1、公司官网

2、灼识咨询

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